[发明专利]具有稳定正ζ电势的眼用水包油型乳剂

说明书

本发明涉及眼用阳离子水包油型乳剂，其具有长期保持为正的ζ电势。 

“眼用乳剂”指适合眼部应用的并且可能具有药物作用或美容作用的乳剂。 

本发明的乳剂具有长时间保持为正的ζ电势，就是说，所述乳剂是长期稳定的。 

根据产品在指明的期限内及其储存和使用期间(即，其货架时间)，其保持与制造时相同的特性和特征的程度定义稳定性。稳定性测试的目的是提供药物物质或药物产品的质量在受到诸如温度、湿度和光等多种环境因素的影响下，是如何随时间变化的证据，并且使得推荐储存条件、建立重复测试周期和货架时间成为可能。 

尽管实时稳定性研究包括评价那些最终影响药物有效期的因素，但是这些研究费时且费用高昂。通常，使用加速的稳定性研究来预测药物产品的货架时间。这些加速研究将所述系统置于温度40℃下至少6个月。 

为了通过建立降解途径并且鉴定可能的降解产物来了解所述系统的内在稳定性机理，并且因此调整使用的分析过程，申请人开发了应力稳定性测试，在该测试期间，乳剂在指定时长期间经受温度80℃的极端条件。 

然后使用数学外推，例如阿伦尼乌斯方程计算产品的预测货架时间。阿伦尼乌斯方程在药物稳定性测试中的应用是简单明了的。在等温法中，将被研究的系统储存在若干个高温下，其它条件固定。过度的热暴露加速降解，并且因此使得能够在较短的时间内确定速率常数。 

最近几年，水包油型乳剂，特别是具有亚微细粒大小的液滴的乳剂(上下文中称为“亚微细粒乳剂”)的重要性不断增加，特别是作为输送疏水药物的介质。 

然而，稳定乳剂，包括亚微细粒乳剂，可能是本领域技术人员关心的问题。稳定乳剂的一种已知方法是赋予液滴表面静电荷，其导致小滴排斥和较少的小滴合并。由于它们的离子特性和偶极特性，分散在溶液中的胶体颗粒带电。本领域中将此电荷称为“ζ电势”，此电荷可以是负的或正的，负的导致阴离子乳剂，正的产生阳离子乳剂(Klang et al.，Pharm.Dev.Technology 2000，5，521-532)。ζ电势是颗粒间排斥或吸引的程度(Washington，Adv.Drug Deliv.Reviews 1996，20：131-145)的衡量。 

文献中报道的亚微细粒乳剂制剂通常基于卵磷脂、非离子或离子表面活性剂和诸如蔬菜油等油的组合，所述卵磷脂是从天然来源获得的具有不同组成的磷脂的混合物。卵磷脂通常包含主要组分磷脂酰胆碱、带负电的磷脂和带正电的磷脂，磷脂酰胆碱在很宽的pH范围内是中性的，带负电的磷脂例如磷脂酰丝氨酸和磷脂酸，带正电的磷脂例如磷脂酰乙醇胺。作为它们的组成的结果，在大多数现有的基于磷脂的乳剂中，胶体颗粒带负电。加入足量的阳离子剂可以反转此表面电荷并且产生正电胶体，如它们的ζ电势所反映的，其中所述阳离子剂例如硬脂胺、油胺、壳聚糖、{N-[i-(2，3-二油基氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵(DOTAP)或其它(Rabinovich-Guilatt et al.，Chem Phys Lipids 2004，131：1-13；Liu et al.，Pharm.Res.1996，13：1856-1860，Klang et al.，Int.J.Pharm.1996，132：33-44)。 

在所有的含磷脂胶体中(例如脂质体或乳剂)，观察到长时间后ζ电势显著下降，这是由于磷脂水解成为游离脂肪酸(Zuidam and Crommelin，JPharm Sci 1995，84：1113-1119)，其可以成为给药后毒性副作用的来源(Varveri et al.，J.Photochem.Photobiol.A 1995，91：121-124)。在阳离子磷脂胶体中，ζ电势的下降证明该系统不是完全化学稳定的(Tamilvanan et al.，STP Pharma Sciences 2001，11：421-426))，并且在一些情况下可能导致制剂的物理不稳定，该物理不稳定由液滴大小所反映。