[发明专利]用于治疗肥胖的新的肽类

说明书

发明领域

本发明涉及新的肽类化合物，它们是一种或多种黑皮质素受体的配体，且可以发挥延长的活性，涉及所述化合物在治疗中的应用，涉及包含将所述化合物施用给患者的治疗方法，还涉及所述化合物在制备药物中的应用。

发明背景

肥胖是许多常见病(如动脉粥样硬化、高血压、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、血脂障碍、冠心病、骨关节炎和多种恶性肿瘤)发展的熟知的危险因素。它还会通过减少的运动性和降低的生活质量引起显著的问题。肥胖的发生和由此引起的这些疾病正在所有的工业化国家中增长。迄今为止，仅可以得到少量的药理学治疗，即西布曲明(Abbot；通过5-羟色胺能机理和去甲肾上腺素机理发挥作用)和奥利司他(Roche Pharm；减少从肠的脂肪摄入)。但是，由于肥胖作为严重的(甚至致命的)和常见的疾病中的危险因素的重要作用，仍然需要用于治疗肥胖的药物化合物。

术语肥胖是指过量的脂肪组织。在本上下文中，最好将肥胖看作会导致健康风险的任意程度过量的肥胖。仅可以估计正常和肥胖个体之间的差异，但是肥胖导致的健康风险可能是具有增加的肥胖的统一体。但是，在本发明的上下文中，体重指数(BMI＝以千克计的体重/以米计的身高的平方)超过25的个体应当被视作肥胖。

即使轻微的肥胖也会增加早产儿死亡、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊病和某些类型的癌症的风险。在工业化的西方国家，肥胖发病率在过去的数十年中显著增加。由于肥胖的高发病率和它的健康后果，它的治疗应当具有高度的公共卫生优先性。

当能量摄入超过能量消耗时，多余的卡路里会储藏在脂肪组织中，并且如果延长这样的净正平衡，则产生肥胖，即重量平衡有2个组成部分，任一方面(摄入或消耗)的异常都会导致肥胖。

阿黑皮素原(POMC)是β-内啡肽和黑皮质素肽(包括促黑激素(α-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH))的前体。POMC在几种外周和中枢组织(包括黑素细胞、垂体和下丘脑神经元)中表达。POMC前体在不同的组织中进行不同的加工，导致依赖于表达部位的不同黑皮质素肽的表达。在垂体前叶中，主要生成ACTH，而在垂体中叶和下丘脑神经元中，主要的肽是α-MSH、β-MSH、去乙酰-α-MSH和β-内啡肽。已经证实了几种黑皮质素肽(包括ACTH和α-MSH)在通过脑室内注射给予大鼠后具有抑制食欲的活性[Vergoni等，European Journal ofPharmacology 179，347-355(1990)]。使用人造的环状α-MSH类似物MT-II也得到了抑制食欲的效果。

已经鉴别出了5种黑皮质素受体亚型的家族(黑皮质素受体1-5，也称作MC1，MC2，MC3、MC4和MC5)。MC1，MC2和MC5主要在外周组织中表达，而MC3和MC4主要中枢性地表达，但是MC3也在外周组织中表达。除了参与能量体内稳态外，还已经证实MC3受体也参与几种炎性疾病。MC3激动剂对这些疾病(例如痛风性关节炎)也具有积极效果。MC5主要在外周表达，已经证实它参与外分泌和炎症。已经证实MC4参与体重和进食行为的调节，因为MC4敲除的小鼠会发展肥胖[Huzar等，Cell 88，131-141(1997)]。另外，已经证实MC4受体参与能量消耗的调节[Fekete等，Journal of Neuroscience 20，1550-1558(2000)]。此外，关于刺鼠蛋白(MC1，MC3和MC4拮抗剂)的异位中枢表达或在小鼠脑中内源性地产生的MC3和MC4拮抗剂(刺鼠基因相关肽，AGRP)的过表达的研究表明，这两种拮抗剂的过表达会导致肥胖的发展[Kleibig等，PNAS 92，4728-4732(1995)]。而且，脑室内(icv)注射AGRP的C-末端片段会增加进食，并拮抗α-MSH对食物摄入的抑制作用。

在人类中，已经描述了推测是由于MC4中的移码突变导致的肥胖家族的几个案例[见例如，Yeo等，Nature Genetics 20，111-112(1998)；Vaisse等，Nature Genetics 20，113-114(1998)]。