[发明专利]他达拉非晶形和其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及他达拉非的结晶形式和其合成方法。

相关申请

本申请要求2004年11月2日提交的美国申请No.60/624,412和2005年1月7日提交的美国申请No.60/642,216的权利。

发明背景

他达拉非，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二烷-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1，2′：1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，4-二酮是白色晶体粉末。(CAS#171596-29-5)。

他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是Eli Lilly研制的，用于治疗阳萎。在该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸(cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。

同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。

不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。

药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。

发现药学上有用的化合物的新多晶型物，提供了改进药物产品性能特性的新机会。这拓宽了剂型科学家可获得用于设计的原料目录，例如设计具有靶释放分布或其它所需特征的药物的药用剂型。本领域需要他达拉非的多晶形物。US5,859,006所述过程的再现形成了结晶的无水他达拉非I型(用甲醇)。结晶的无水他达拉非I型的特征至少为以下特征之一：X射线衍射图，在约7.3度、10.6度、12.6度、14.6度、18.5度、21.8度和24.3度±0.2度2θ具有特征反射，或DSC差示热分析图在大约300摄氏度具有单吸热线。

重复WO04/011463 006所述的过程得到结晶无水他达拉非V型(用乙酸)。结晶的无水他达拉非V型特征在于X射线衍射图在大约8.3度、15.1度、18.8度、19.2度、和20.3度±2度2θ具有特征反射。该晶形可以进一步以在大约110摄氏度和在大约300摄氏度具有两条吸热线的DSC差示热分析图为特征。他达拉非V型可进一步以TGA为特征，其显示在约25摄氏度至约150摄氏度之间的温度重量损失约13％。他达拉非V型可以进一步地以Karl-Fisher表征，显示水含量小于1％。该重量损失相当于4∶1的他达拉非乙酸理论值。

发明概述

在一个方面，本发明提供制备结晶无水他达拉非I型的方法，将其从选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲亚砜(“DMSO”)、正丁醇、氯仿、四氢呋喃(″THF″)和其混合物的溶剂结晶。

在另一个方面，本发明提供制备结晶无水他达拉非I型的方法，包括下述步骤：将他达拉非溶于选自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮的溶剂；将该溶液和选自石油醚、环己烷、甲苯、二甲苯、苯和甲基-叔丁基乙醚(″MTBE″)的有机抗溶剂混合得到沉淀物；和分离所述沉淀物。

在另一方面，本发明提供一种制备结晶无水他达拉非I型的抗溶剂结晶法方法，包括下述步骤：在THF种溶解他达拉非；将所述溶液和选自石油醚、庚烷和己烷的抗溶剂混合；加入抗溶剂甲醇直到得到沉淀物；和分离所述沉淀物。

在另一方面，本发明提供制备无水结晶他达拉非I型的完全干燥方法，包括下述步骤：在选自甲乙酮、异丁酮和丙酮的脂族酮中溶解结晶的他达拉非；冷却所述溶液得到沉淀物；分离所述沉淀物；和在大约45-约90摄氏度完全干燥他达拉非得到所述晶形。

在另一方面，本发明提供一种制备无水结晶他达拉非I型的方法，将他达拉非溶于选自甲乙酮和丙酮的脂族酮；冷却所述溶液得到沉淀物；分离所述沉淀物；和将其暴露在高湿度下以得到所述晶形。