[发明专利]取代或激动P53功能的小分子

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2004年8月20日提交的USSN 60/603,308的权益和优先权， 为此通过引用将该文献完整地并入本文。

有关在联邦政府资助的研究和开发中完成的发明的权利声明

[不可应用]

技术领域

本发明涉及肿瘤学领域。具体地，本发明提供了取代和/或激动(agonize) p53功能的化合物和鉴定这类化合物的方法。

背景技术

所有乳腺癌中的三分之二显示肿瘤阻抑物p53中的突变(Lai等(2004) Breast Cancer Res.Treat.，83：57-66)，并且所有晚期的人乳腺癌中有三分之一 表现出前-细胞凋亡Bcl-2家族成员Bax表达的显著下降(Krajewski等(1995) Cancer Res.，55：4471-4478)。Bax和p53突变以所有人类肿瘤的高百分比相关。 显示p53突变或Bax表达减少的患者亚组一般对治疗应答很差并且表现出肿 瘤快速生长和较短的生存中值(median survival)(Lai等，同上文；Reed(1996)J. Clin.Invest.，97：2403-2404)。尽管进行了深入探求，但是Bax表达在正常、恶 性或濒死细胞中得到调节的机制仍是未知的。唯一已知的Bax表达的内源性 激活物为p53转录因子，其为诱导癌性细胞和受损细胞中的细胞死亡的原因 (Miyashita和Reed(1995)Cell，80：293-299)。

发明内容

本发明提供了充分适合于鉴定作为p53模拟物/激动剂起作用的试剂的新 筛选系统。还提供了有效的p53模拟物/激动剂。

因此，在一些实施方案中，本发明提供了促进p53稚细胞(例如肿瘤细胞) 的细胞死亡的化合物。一些优选的化合物为本文式I的那些化合物或其可药 用的酯或盐，其中R¹和R⁴独立地选自下组：氨基、氰基、硝基、羧基、卤 素、羟基、SO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_1-11烷氧基烷基、 C_1-6烷基氨基和C_1-6氨基烷基等；R²和R³独立地选自C、N等组成的组；R⁵为C或O；R⁶和R⁷独立地选自下组：H、H、卤素、CN、NO₂、C_1-10支链或 非支链饱和或不饱和烷基、C_1-10支链或非支链烷氧基、C_1-10支链或非支链酰 基、C_1-10支链或非支链酰氧基、C_1-10支链或非支链烷硫基、氨基磺酰基、芳 基、芳酰基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基和杂芳氧基等；R⁸选自NO₂、OH、 COOH等组成的组；R⁹选自H、CH₃等组成的组。在一些实施方案中，R⁶和 R⁷均为卤素。在不同的实施方案中，R¹和R⁴均为氨基。在不同的实施方案中， R²和R³均为N。在不同的实施方案中，R⁸为NO₂。在一些实施方案中，化合 物具有式II的化学式。

还提供了促进p53稚细胞的细胞死亡的方法(例如癌细胞，包括实体瘤、 转移细胞和非-实体瘤癌)。该方法一般包括使细胞接触诱导ras转录的化合物。 在不同的实施方案中，化合物为如本文所述的式I的化合物。在不同的实施 方案中，化合物在可药用的赋形剂中。在一些实施方案中，细胞为肝癌细胞、 乳腺癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞、子宫癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌 细胞或结肠癌细胞。