[发明专利]内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂与磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂的联合及其用途

说明书

对相关申请的交互参考

本申请要求2004年8月26日提交的美国临时申请No.60/604,462的优先权，由此通过参考以其整体将该临时申请引入本申请。

发明领域

一般而言，本发明涉及包含内皮缩血管肽A受体(ET_A)拮抗剂和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂的联合疗法、包含ET_A拮抗剂和PDE5抑制剂的药物组合物和包括给予ET_A拮抗剂和PDE5抑制剂治疗不同疾病的方法。具体而言，该联合疗法和药物组合物适用于治疗和/或预防心脏病，如肺动脉高血压(PAH)。

发明背景

系统高血压，也称作高血压，是动脉或静脉内血压异常高的状况。血压被定义为血液对血管壁施加的力。通常，心脏的泵送产生血液沿着并相对于血管壁有节律的脉冲，血管壁是柔韧的，足以舒张或收缩且因此保持压力恒定。大多数医师认为健康成年人的正常系统血压约为120/80-即相当于心脏收缩过程中(收缩期)120mm高汞柱施加的压力和舒张过程中(舒张期)80mm高汞柱施加的压力。然而，由于种种原因，血管可能丧失它们的柔韧性，或围绕它们的肌肉可强制它们收缩。结果，心脏必须更有力地泵送，以通过变窄的脉管将相同量的血液运送到毛细管中，由此使血压增加。不论机理，已经显示血压在一段时间内持续升高会导致整个躯体显著的心血管损害，例如，充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、中风和进行性肾衰竭。充血性心力衰竭常常构成心脏负荷过重的末期并发症，其由系统高血压或心脏瓣膜功能障碍所致，但也可由急性或慢性局部缺血性心脏病和自发性心肌病引起(Battegay，J.Mol.Med.，73：333(1995))。患有系统高血压或主动脉瓣功能障碍的患者能够从适当的药物治疗或瓣膜置换中受益，但肥大和心力衰竭可能变得不可逆(Golia等人，Int.J.Cardiol.，60：81(1997))。

通常根据原因将系统高血压分为特发性的(未知起因的)或继发性的(特定疾病、障碍或其它状况的结果)。继发性高血压可由各种各样的原因引起。例如，肾性高血压影响整个体循环并由肾动脉内高血压引起，其从主动脉分支出来为肾脏供给血液。高血压还可由肾上腺的外层物质或皮质的异常活动过程中分泌的过量激素引起(库兴氏综合征；醛固酮增多症)；由嗜铬细胞瘤所致的过量激素引起，嗜铬细胞瘤是肾上腺内部物质(髓质)的肿瘤；或由垂体肿瘤分泌的过量激素引起。继发性高血压的其它原因是主动脉的缩窄--局限性变窄、妊娠和使用口服避孕药。在所有继发性病例中，通过治疗潜在的状况或原因缓解了高血压。目前，高血压的尤其最普遍形式(病例的90％)是特发性或自发性高血压。虽然在这类病例中不能确定具体的原因，但研究已经指出若干起作用的因素。这些包括高血压家族史、肥胖、高盐摄取、吸烟和最重要的，情绪和身体应激。

在其较轻度的形式中，特发性高血压通常使用自助方案治疗，其包括无-盐饮食和可能包括减轻-体重的饮食、减少或终止吸烟、适度运动、和避免或成功处理应激状态。如果自助方案不能帮助降低患者的血压，那么医师通常将开利尿剂或交感神经阻断剂处方。神经阻断剂通常通过减少心脏输出和对血流的外周阻力而发挥作用。β-阻断剂是这些药物中最常使用的且包括美托洛尔、纳多洛尔和普萘洛尔。更严重的高血压常常需要使用被称作血管舒张剂的药物，其扩张动脉，由此降低血压。口服血管舒张剂，包括肼苯哒嗪和米诺地尔，常与利尿剂和交感神经阻断剂联合使用，以抑制躯体应动脉扩张而增加流体潴留和增加血流量的自然趋向。严重并直接威胁生命的高血压，不论是继发性的还是特发性的，被称作恶性高血压且通常需要住院和急性医学护理。治疗包括静脉内给予血管舒张剂如二氮嗪。

环核苷酸第二信使(cAMP和cGMP)在生理学反应，如血管舒张的信号转导和调节中起中心作用。它们的胞内水平由复合超家族的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)控制。PDE抑制剂是可经由与酶别构相互作用或与酶的活性位点结合而激活或抑制PDE的药剂。PDE家族包括至少19种不同的基因和至少11种PDE同工酶家族，迄今已经鉴定出超过50种同工酶。PDE由(a)底物特异性，即，cGMP-特异性、cAMP-特异性或非特异性PDE，(b)组织、细胞甚或亚细胞分布，和(c)由不同的别构活化剂或抑制剂调节而区别。PDE抑制剂包括非特异性PDE抑制剂和特异性PDE抑制剂(抑制单一类型的磷酸二酯酶，对任何其它类型的磷酸二酯酶具有很少(如果有的话)作用的那些)。