[发明专利]利用提高剂量长周期给药方案进行激素治疗的方法

说明书

                        发明背景

发明领域

本发明涉及通过升高剂量长期给予雌激素和孕激素进行激素治疗的方法。

相关技术

人月经周期涉及激素变化的反复，其结果导致发作性子宫出血。通常，各月经周期平均间隔约为21-35天，通常从月经的第一天开始，到下次出血前的一天结束。月经通常持续约2-6天，流失约20-60毫升的血。

月经周期被分成卵泡期和黄体期，各自对应于卵巢中发生的变化。这些时期也可描述为增殖期和分泌期，对应于子宫内膜中观察到的变化。周期长度的变化通常由卵泡期的变化导致，因为黄体期长度维持为相对恒定的约12-16天。

在卵泡期，几个初级卵泡被召集，以进一步生长和发育。初级卵泡中的颗粒细胞具有促卵泡激素(FSH)和雌二醇受体。在FSH刺激时，颗粒细胞产生芳香酶(aromatase)。这种酶将响应于膜细胞产生的黄体生成素(LH)而产生的孕激素雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇。颗粒细胞通过进行有丝分裂以增加颗粒细胞和雌二醇的产生而对雌二醇响应。在周期的第7天，一个长大的初级卵泡被未知的程序选择作为将在排卵时释放卵母细胞的卵泡。

月经中期(midcycle)血浆雌二醇的上升刺激了月经中期的大量的LH骤增。这种中周期LH骤增触发卵母细胞内减数分裂的恢复和排卵前的卵泡中颗粒细胞的黄体化。紧接在排卵之前，卵泡外壁开始溶解，卵母细胞在LH骤增开始之后约24-36小时释放。

在排卵后，颗粒细胞和周围的膜细胞增大，积累脂质，并被转化成黄体细胞。月经周期的黄体期由此开始。这些细胞形成新的血管化结构，称之为黄体，它分泌雌二醇和黄体酮。LH在黄体期维持黄体，并通过腺苷酸环化酶系统起作用，刺激黄体酮的产生。如果没有发生怀孕，黄体细胞退化，在来月经之前减少激素分泌。来月经之后，紧接着开始了另一月经周期。

因为子宫内膜增殖是为即将发生的怀孕的子宫做准备，因此，操控激素和子宫环境可以避孕。例如，已知雌激素通过反馈抑制减少FSH分泌。在某些情况下，雌激素还可抑制LH分泌，也是通过负反馈。在正常情况下，仅在排卵前发现的循环的雌激素的猛增诱导了在排卵前才出现并导致排卵的促性腺激素的骤增。紧接在性交之后高剂量的雌激素也能预防受孕，可能是由于干扰了植入。

孕激素也可提供避孕。雌激素后的内源性黄体酮引起子宫内膜的孕前变化和子宫颈和阴道内的细胞和组织的周期变化。给予孕激素使得子宫颈粘膜变厚、变粘和多孔，据认为这阻止了精液的传送。给予孕激素还抑制黄体生成素的分泌并阻断人的排卵。

口服避孕的最流行方式是组合了雌激素和孕激素的药丸，即所谓的组合型口服避孕药制品。另外，也有仅含有孕激素的避孕药制品。但是，仅含有孕激素的制品与组合制品相比其副作用可变范围更大，尤其是有更严重的突破出血。因此，现在组合型制品是优选使用的口服避孕药(Sheth等，Contraception，25：243，1982)。

虽然在口服避孕药的剂量较高时，常规的21天药丸加上7天间隔的安慰剂作用良好，但是，随着剂量(雌激素和孕激素两种组分)降低，出血频率增加，尤其是在使用口服避孕药的早期，甚至一些患者仍持续出现这种状况。

仍需要一种避孕药，该避孕药能减少出血问题和/或对女性有额外的益处。

发明概述

本发明提供了一种提高剂量长周期给药方案(ascending-dose extended cycleregimen)，其中，连续给予雌性动物雌激素和孕激素30或31天以上，任选随后为连续2-10天无激素的周期或连续给予雌激素2-10天。

本发明涉及一种避孕方法，所述方法包括连续给予有此需要的雌性动物雌激素和孕激素30或31天以上，其中，所述雌激素和孕激素分至少三个阶段给予，其中，第二阶段中雌激素的日剂量等于或高于第一阶段中雌激素的日剂量，其中，第三阶段中雌激素的日剂量等于或高于第二阶段中雌激素的日剂量，其中，第二阶段中雌激素和孕激素的总日剂量高于第一阶段中雌激素和孕激素的总日剂量，和其中，第三阶段中雌激素和孕激素的总日剂量高于第二阶段中雌激素和孕激素的总日剂量。

本发明还涉及一种避孕方法，所述方法包括连续给予有此需要的雌性动物雌激素和孕激素30或31天以上，其中，所述雌激素和孕激素分至少两个阶段给予，其中，第二阶段中雌激素和孕激素的总日剂量高于第一阶段中雌激素和孕激素的总日剂量，和其中，第二阶段中孕激素的日剂量低于第一阶段中孕激素日剂量的两倍。