[发明专利]使用纯化的氢溴酸制备多肽混合物的方法

权利要求书

1.获得不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量并且其中在所述过程中，每种基本上由丙氨酸，γ-苄基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成的多肽的混合物的批次用氢溴酸的乙酸溶液进行去保护，所述改善包括使用氢溴酸的乙酸溶液，所述溶液包含少于0.5％的游离溴。

2.权利要求1的方法，其中所述改善还包括使用氢溴酸的乙酸溶液，其包含少于1000ppm的金属离子杂质。

3.获得不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量并且其中在所述过程中，每种基本上由丙氨酸，γ-苄基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成的多肽的混合物的批次用氢溴酸的乙酸溶液进行去保护，所述改善包括使用氢溴酸的乙酸溶液，所述溶液包含少于1000ppm的金属离子杂质。

4.一种生产不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量，所述方法包括用氢溴酸的乙酸溶液对每种基本上由丙氨酸，γ-苄基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成的多肽的混合物进行去保护，所述溶液包含少于0.5％的游离溴和少于1000ppm的金属离子杂质。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于0.1％的游离溴。

6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于0.05％的游离溴。

7.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于0.01％的游离溴。

8.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于0.001％的游离溴。

9.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液不含游离溴。

10.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于1000ppm的金属离子杂质。

11.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于500ppm的金属离子杂质。

12.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于100ppm的金属离子杂质。

13.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液包含少于10ppm的金属离子杂质。

14.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液不含金属离子杂质。

15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述三氟乙酰基多肽的混合物是TFA GA。

16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述溶液是在乙酸中的10-36％氢溴酸。

17.权利要求16的方法，其中所述溶液是在乙酸中的33％氢溴酸。

18.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述溶液用溴清除剂进行预处理从而去除游离溴。

19.权利要求18的方法，其中所述溴清除剂是苯酚。

20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述溶液在非金属反应器中产生。

21.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述溶液在玻璃衬里或Teflon衬里的反应器中制备。

22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液的颜色少于2000APHA。

23.权利要求22的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液的颜色少于1000APHA。

24.权利要求23的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液的颜色少于700APHA.

25.权利要求24的方法，其中所述氢溴酸的乙酸溶液的颜色少于500APHA。