[发明专利]含有稳定的无定形碳酸钙的可口服给药的组合物

说明书

钙是人体内最丰富的矿物，占人体总重量的1.5％以上。最近研究表明，现代的饮食仅含有1/3左右所需的钙。食品添加剂市场非常大且快速发展，其中钙添加剂占据显著的位置。钙补充剂(calcium supplements)主要用于预防性治疗骨质疏松症，其通常使用陆地沉积物或海成如珊瑚或海贝壳中的碳酸钙来制备(与有机钙盐一起，其中降低钙含量)。珊瑚和海贝壳原料二者均是结晶的。一些营养研究中声称，当降低胃酸生成时，这些结晶形式碳酸钙中钙的生物利用率较低，尤其是在老龄人中。因此，存在对用于制备食品添加剂和治疗组合物的替换钙源的需求。

为此，溶解性高于结晶碳酸钙矿物(例如方解石和霰石)的无定形矿物沉积物(ACC)看来似乎提供了对用于现有技术配方中现有结晶碳酸钙的可优选的钙消耗替换物。

但是，考虑到这种沉积物在自然界中的稀有性，无定形碳酸钙(如ACC)的工业规模制备和/或纯化存在很多问题，其可能部分归因于它们固有的不稳定性和为了防止自发地转化为更稳定的结晶矿物而因此需要特定的化合物。

认为，在某些甲壳动物中，如鳌虾(crayfish)、红螯螯虾(Cherax quadricarinatus)、其它鳌虾物种、和其它十足类甲壳动物(decapod crustacean)，ACC为用于硬化外骨骼的主要矿物，其中其沉积在由甲壳质隔膜和蛋白质组成的预成型的有机基质中。鳌虾生命周期包括周期性的蜕皮，期间无定形矿物从外骨骼上消溶、松动和暂时储存在专门的器官、胃石(gastrolith)中。蜕皮之后，胃石通过酸性消化作用快速地溶解于胃中，并且溶解的矿物被循环和再次沉积在新的外骨骼中。

因此，本发明主要涉及含有稳定的ACC的可口服给药的组合物。本文中，描述语“稳定的”用于表示无定形碳酸钙与有机材料结合在一起存在，有机材料的作用是长期(例如几个月到几年)保持所述碳酸钙处于无定形态，基本上不会转化为结晶形式。本文中所用的术语“可口服给药的组合物”包括药用和营养组合物两种，以及其范围内的食品补充剂。

本发明的一种实施方式中，该组合物中存在的稳定ACC显示其FTIR光谱具有在中心位于1500cm^-1的宽吸收带和在870cm^-1的峰值，二者均指示ACC；和具有在1650cm^-1的峰值，指示甲壳质。通常，由用于本发明公开的组合物中的稳定ACC而获得的FTIR光谱类似于图2中所示。

另一实施方式中，该组合物中存在的稳定ACC显示其X射线衍射图显示出在中心位于约2θ＝30°和约2θ＝45°的宽峰，指示ACC；和显示出在约2θ＝19°的峰值，指示甲壳质；所述图基本上无指示结晶碳酸钙的信号。本文中，术语“基本上无指示结晶碳酸钙的信号”应当认为意味着，如果该信号完全可检测到，其是由存在量占总碳酸钙含量不大于5％(w/w)的结晶碳酸钙产生的。但是，通常结晶碳酸钙含量不大于1％，同时优选不存在结晶碳酸钙。

通常，由用于本发明公开的组合物中的稳定ACC而获得X射线衍射光谱类似于图1中所示。

本发明的可口服给药的组合物也可以特征在于，与ACC结合的有机基质中发现存在蛋白质，一种优选实施方式中，与ACC结合在一起的有机基质包含分子量约为218、184、138、129、71、66、55、51、43、30、25、17kDa的甲壳质和蛋白质，分子量通过SDS-PAGE分析来测定。通常，该稳定的ACC特征在于，其SDS-PAGE电电泳分布(electrophoretic profile)类似于图5中所示。

在一种本发明特别优选的实施方式中，前述可口服给药的组合物包含由任意十足类甲壳动物(decapod crustacean)(包括鳌虾类)、且特别是由Cherax属甲壳动物获得的钙化材料。特别优选的实施方式中，钙化材料是由鳌虾C.quadricarinatus获得的。用于上述钙化材料的最优选的解剖学原料为胃石器官(gastrolith organ)。替换地，钙化材料可以由甲壳动物的外骨骼、优选由蜕皮之后抛弃的外骨骼(蜕皮壳(exuvia))获得。衍生自甲壳动物的钙化材料可以以任意物理形式存在于本发明的组合物中，该物理形式适用于向需要其的人和动物患者给药。一种实施方式中，可以通过在将其收获时的物理形式下(例如完整的胃石、或其大片段)清洗所述材料，由此非常简单地制得胃石或外骨骼材料。但是，更普遍地，通过将胃石或外骨骼材料片研磨为粉末而制得钙化材料。