[发明专利]以纯态制备托塞米晶型的方法

说明书

本发明涉及一种以纯态制备多晶型结晶托塞米的晶型1的方法，在该方法中，托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥。

托塞米(1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]-脲，在文献中也描述为托拉塞米，是具有令人注目的药物性能的已知化合物。托拉塞米起到强的利尿作用，其中，水和钠离子比钾离子更强地被排泄出。因此该活性物质有利地用于制备作为利尿药施用的药物制剂。

从文献还已知，托拉塞米以不同的晶型存在。Dupont，L.，Campsteyn，H.，Lamotte，J.& Vermeire，M.(1978)Structure d′une seconde variétéde latorasémide，Acta Cryst.B34，第2659-2662页提到，托拉塞米可以以至少两种晶型存在，它们X射线晶体学彼此不同。根据该文献，当蒸发托拉塞米在石油醚/乙醇中的溶液时，所述两种晶型同时形成。在通过晶体学进行区分时描述了晶型1，其以空间群P21/c单斜结晶。被称为晶型2的另一晶型以空间群P2/n单斜结晶。晶胞的晶体学数据在两种情况下表明α和γ的测量值为90°。确定晶型1的角β为107°，而晶型2显示出晶胞的角β接近109°。还可以清楚地彼此区别开晶胞的棱长。因此所述两种晶型可明确地彼此区分开，比如另外在文献中对此也有所描述。

为制备和纯化托拉塞米而提出了多种方法。例如可以通过用CO₂沉淀托拉塞米而形成变型(Modifikation)2，不过根据EP 212 537 B1中的描述，随后其不可控地转化为变型1。

为了制备药物制剂，主要前提条件自然是能够得到可重复的按剂量给药，而这点的前提又在于，活性物质在片与片之间不应有所不同。由于以下情况：变型1和变型2具有不同的溶解特性曲线，尤其是当加入水中时活性物质的溶解速度明显不同，因而这对各晶型的分离或纯态制备特别重要。为此目的，EP 212537 B1中提出，将在悬浮液中存在的变型2的托拉塞米转化为变型1。不过，所提出方法的前提是，为悬浮液提供较长时间升高的温度，因此形成不希望的分解产物和其它杂质的危险增加了。为了完整起见需说明，术语晶型1或2和变型1或2不必是同义词，如在Rollinger，JudithMaria等人，″Crystal formsof torasemide：new insights″Europ.J.of Phrmaceutics andBiopharmaceutics 53(2002)第75-85页中所详细阐述的那样。

由该文献还充分获知，托塞米在水中甚至在甲醇中或在乙醇中是可溶的。由于该原因，迄今已知的方法原则上处理悬浮液，并且很明显，在这样的悬浮液中，并不能没有困难地准确区分开各个不溶性的部分。

为了以纯态制备晶型2的托塞米晶体，Rol1inger，Judith Maria等人，″Crystal forms of torasemide：new insights″Europ.J.of Phrmaceuticsand Biopharmaceutics 53(2002)第75-85页中已经提出，将托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥。那么，当托塞米进入溶液中时，所有那些不相应于在乙醇-水混合物中溶解的托塞米并且在该混合物中不溶解的物质都能够作为固体得到分离，为此进行简单过滤就足够了。这尤其适合于溶解度低得多的晶型1，该晶型在制备具有较高纯度的晶型2时可以在结晶之前就被分离出去，因此，在纯的晶型2结晶时，在溶液中没有保留晶型1的晶种。任选已经形成的分解产物也可以在晶型2结晶之前通过简单过滤而得以除去，在此，这一重要认识基于，确定组成的乙醇-水混合物能够极大规模地溶解托塞米并与杂质分离。

在这样的方法中，将托塞米在加热下溶于乙醇-水混合物中，接下来冷却，并在分离晶体后进行干燥，从这种方法出发，本发明的目的在于，提供一种方法，采用该方法能够在特别温和的条件下以高纯度制备晶型1的托塞米，其中避免了杂质，例如在较长时间热负荷情况下形成的氨基甲酸酯或分解产物。