[发明专利]噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物形式以及治疗葡糖激酶介导的病症的方法

说明书

本发明涉及噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物组合物以及通过采用所述化合物治疗葡糖激酶介导的病症、特别是葡萄糖耐量降低和2型糖尿病的方法。

因此，本发明提供了式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，

其中

R₁是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；

R₂是C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环基；

R₃是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；

R₄是-(CR₅R₆)_m-W-R₇，其中

R₅和R₆独立地是氢或任选被取代的低级烷基；或

R₅和R₆组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；

m是1-5的整数；

W是-NR₈-，其中

R₈是氢或低级烷基；或

R₈是-C(O)R₉、-C(O)OR₉或-C(O)NR₉R₁₀，其中

R₉是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R₁₀是氢或低级烷基；或

R₁₀和R₉组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或

W不存在，条件是当R₅和R₆是氢且m是整数1时，R₇不是氢；

R₇是氢、任选被取代的C₁-C₇烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R₇和R₈组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。

本发明化合物提供了为葡糖激酶激活剂且因此可用于治疗葡糖激酶介导的病症的药理物质。因此，式(I)化合物可以用于预防和治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。

下文列举了用于描述本发明化合物的各术语的定义。当这些术语单独或作为较大基团一部分在说明书全文中使用时，这些定义用于所述术语，除非它们在具体实例中有其它方面的限制，例如当某一基团的连接点限于该基团的特定原子时。

术语“任选被取代的烷基”指未取代或取代的直链或支链的具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤代、羟基、烷酰基、烷氧基、烷酰氧基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、羧基、酰基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基以及杂环，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。

术语“低级烷基”具有1-7个、优选2-4个碳原子的如上所述的那些烷基。

术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。

术语“链烯基”指具有至少两个碳原子且在连接点还包含碳碳双键的任意上述基团。优选具有2-4个碳原子的基团。

术语“炔基”指具有至少两个碳原子且在连接点还包含碳碳叁键的任意上述基团。优选具有2-4个碳原子的基团。

术语“亚烷基”指具有4-6个通过单键连接的碳原子的直链桥，如-(CH₂)_x-，其中x是4-6，其可以被一个或多个杂原子间隔，所述杂原子选自O、S、S(O)、S(O)₂或NR，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基等。