[发明专利]肾上腺素能α2B拮抗剂用于治疗血管舒缩症状的应用

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求下列优先权：

(a)2004年10月12日提交的美国申请10/_______，该申请要求了2003年10月14日提交的美国申请60/510,897的优先权，

(b)2003年10月14日提交的美国申请10/685,812，

(c)2003年10月15日提交的国际申请PCT/US03/32759，所述专利全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及调节去甲肾上腺素水平的化合物和化合物的组合物用于治疗尤其是血管舒缩症状(VMS)的应用。特别地，本发明涉及具有去甲肾上腺素能α_2B拮抗剂活性的化合物和化合物的组合物用于调节去甲肾上腺素系统的应用。

背景技术

血管舒缩症状(VMS)是指热潮红和盗汗，是与绝经有关的最常见症状，在所有的自然绝经或手术诱导的绝经后的妇女中的发生率为60％到80％。VMS很可能是中枢神经系统(CNS)对性类固醇下降的一种适应性反应。目前为止，VMS的最有效疗法为基于激素的疗法，包括雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对于缓解VMS非常有效，但是它们不适用于所有妇女。公知VMS由性类固醇水平波动所致，并且在雄性和雌性中都可以是破裂的(disruptive)和造成丧失能力的(disabling)。热潮红可持续长达30分钟，并且其发生频率为一周若干次到每天多次。患者经历热潮红时，突然感觉热从脸向胸和背迅速蔓延，然后遍布身体的其余部分。通常伴有爆发大汗淋漓。其有时可在一小时内发作若干次，并且通常在晚上发作。夜间发作的热潮红和爆发出汗可引起睡眠剥夺。观察到的心理学和情绪症状，如不安、疲劳、易激惹、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经过敏或不能集中，被认为是由热潮红和盗汗后的睡眠剥夺所致(Kramer et al.，于：Murphy et al.，3^rd Int’l Symposium on Recent Advances inUrological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，Paris，France：SCI：3-7(1992))。

热潮红可能在进行乳腺癌治疗的妇女中更严重，原因如下：1)许多乳腺癌存活者被给予了他莫昔芬，该药物最常见的副作用为热潮红；2)许多进行乳腺癌治疗的妇女经历了由化学疗法所致的过早绝经；3)具有乳腺癌病史的妇女通常拒绝雌激素治疗，因为担心可能的乳腺癌复发(Loprinzi，et al.，Lancet，2000，356(9247)：2059-2063)。

男性在类固醇激素(雄激素)戒除后也经历热潮红，这在与年龄有关的雄激素下降的情况中是事实(Katovich，et al.，Proceedings of theSociety for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35)以及在极个别的与前列腺癌治疗有关的激素剥夺的情况中是事实(Berendsen，et al.，European Journal of Pharmacology，2001，419(1)：47-54)。这些患者中多达三分之一将经历持续的和频繁的症状，其严重程度足以引起显著的不适和不便。

VMS的确切机制未知，但是通常认为其表示控制体温调节和血管舒缩活性的正常的内环境稳定机制的失调(Kronenberg et al.，“Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：AReview，”Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，65：1312-1324)。

雌激素治疗(如雌激素替代治疗)减轻上述症状的事实在这些症状和雌激素缺乏之间建立了关联。例如，生命的绝经阶段与上述各种各样的其它急性症状有关，并且这些症状通常具有雌激素应答性。