[发明专利]AML的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗患有白血病，特别是急性髓性白血病(AML)，尤其是对常规的化学疗法具有耐受性的急性髓性白血病的温血动物，特别是人类的方法，包括向所述动物联合施用或一起施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物，以及可用于AML治疗的常规化合物或化合物混合物，特别是拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物或抗肿瘤抗生素，和任选地至少一种药用可接受的载体，用于同时、分开或相继使用；还涉及一种药物组合物和包括所述联合的商业包。

附图简述：

图1

Huvec，U937，TF-1和HL-60细胞系以及患者白血病细胞样品1、2、3、5和6的RT-PCR(逆转录聚合酶链式反应)结果，表明了存在或不存在VEGF，VEGFR-1，VEGFR-2和β2-微球蛋白。

图2

在加入外源VEGF情况下，通过台盼蓝染色排除法计数，测定24小时后TF-1细胞和HL-60细胞的存活率。

图3

在有或者没有PTK787的情况下加入外源VEGF，通过台盼蓝染色排除法计数，测定24小时后TF-1细胞的存活率。

图4

在加入不同浓度的PTK787后，通过总细胞杀死试验(total cell killassay)测定三种AML细胞系(HL-60，TF-1和K562)的白血病细胞存活率。

图5

A：通过台盼蓝染色排除法计数，在加入外源VEGF的情况下，患者白血病细胞存活率的提高。

B：通过台盼蓝染色排除法计数，在加入PTK787的情况下，患者白血病细胞存活率的降低。

图6

在加入PTK787的情况下用总细胞杀死试验测定72小时后患者白血病细胞的存活率。

图7

在加入PTK787的情况下，用总细胞杀死试验测定72小时后阿糖胞苷(cytarabine)和米托蒽醌(mitoxantrone)对患者白血病细胞的LC 50值。

背景技术

本文中所使用的术语“急性髓性白血病”涉及一种不受控制的、快速进行性的骨髓细胞生长，例如粒细胞以及红细胞系和巨核细胞系(megakaryotic)细胞和祖先细胞的生长。在患有AML的患者中，不成熟的骨髓细胞、红细胞系或巨核细胞系细胞在数量上严重地超过红细胞(红血球)，导致疲劳和出血，并且增加了对感染的易感性。即使使用进攻性化学治疗方案，在儿童以及成人中AML仍具有不良的预后。总存活率为40-60％。在重度骨髓抑制化学疗法之后的自体骨髓移植不能改变存活率，但在进攻性化学疗法之后的同种异体骨髓移植可以将存活率提高多达70％。令人遗憾的是，可获得的匹配的同胞供体是有限的。因此，需要有新的治疗AML的治疗对策。

据怀疑AML细胞表达VEGF，且AML的VEGF产生与AML的临床结果有关(ESJM de Bont等人，Br.J.Haematol.113：296，2001)。本发明基于以下的假设，即白血病细胞除表达VEGF(血管内皮细胞生长因子)外，还可以表达功能性的VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)，而且VEGFR表达不仅参与提高白血病细胞存活率，而且涉及白血病细胞对于化疗剂的敏感性。响应来自白血病细胞的VEGF，骨髓中的内皮细胞可以释放出生长因子，这些生长因子通过旁分泌途径支持白血病细胞生长。如果某些白血病细胞获得了表达功能性VEGFR的能力，则可能产生自分泌循环。

VEGF，现在被称为VEGF-A，是被最好地研究和表征的血管发生诱导物中的一种。VEGF看来是一种内皮细胞迁移和增生的有效刺激物。VEGF可以与flt-1/VEGFR-1和flk-1/KDR/VEGFR-2结合，而不与flt-4/VEGFR-3结合，这些受体都属于酪氨酸激酶类受体。然而VEGFR-1和-2都以高亲合性与VEGF-A结合，VEGFR-2是激活促有丝分裂反应的主要受体，而VEGFR-1可能参与细胞迁移。