[发明专利]3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法

说明书

本发明涉及3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的生产方法。尤其，本发明涉及生产该化合物的对映选择性方法。

δ-内酯，包括吡喃酮如3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮是制备各种精细化学品和药物活性化合物的有用中间体。例如，3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮是制备丙醇酸丙酯如四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin)的公知前体。例如参阅U.S.专利Nos.5,245,056和5,399,720(二者授权于Karpf等人)；和U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305(二者授权于Ramig等人)。

制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮如3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮的一种方法涉及使用金属作为还原剂进行α-卤代酯(通常α-溴酯)分子内环化。广义地说，这种反应通常被称之为分子内雷佛马茨基反应(Reformatsky reaction)。例如上述U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305(二者授权于Ramig等人)公开了使用“低价金属”如锌、Li、Na、K等(包括Zn的汞合金如Zn(Cu)和Zn(Ag))的分子内雷佛马茨基反应。

虽然各种金属可以用于雷佛马茨基反应，但通常认为和广泛接受的是，一些金属如镁一般不能用于雷佛马茨基反应。例如参阅Advanced OrganicChemistry，第三版，March，J.，John Wiley&Sons，New York，NY.，1985，822-824页。然而，镁的使用在工业方法中比锌更理想，因为镁废料比锌废料更容易处理，而且对环境的危害较小。而且，许多雷佛马茨反应，包括在U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305中公开的那些使用醚作为溶剂(参阅实施例5、10和12)，它们具有低沸点，即低于40℃，可以在生产设备内造成高浓度的溶剂蒸汽，从而产生了潜在有害的情况，尤其在大规模生产设备中。

制备四氢一制胰脂菌素的其它方法使用β-羟基酯，例如3-羟基十四烷酸甲酯作为中间体。例如参阅Pommier等人，Synthesis，1994，1294-1300，Case-Green等人，Synlett.，1991，781-782，Schmid等人，Proceedings of theChiral Europe’94 Symposium 19-20，1994年9月，Nice，France和上述U.S.专利。制备丙醇酸丙酯的一些方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利中公开的那些使用β-羟基酯作为中间体来制备δ-内酯，然后用于丙醇酸丙酯的合成。

分子的立体化学在分子的许多性能中是重要的。例如，众所周知的是，具有一个或多个手性中心，即立体化学中心的药物的生理性能取决于药物手性中心的立体化学。因此，能够控制化学反应的立体化学是有利的。

许多丙醇酸丙酯，例如四氢一制胰脂菌素(奥利司他(orlistat))含有一个或多个手性中心。四氢一制胰脂菌素合成中的中间体如δ-内酯和β-羟基酯含有一个手性中心。这些中间体的一些合成方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利公开的那些涉及外消旋混合物的制备，该混合物然后在后一阶段中解析，以分离所需的异构体。其它方法涉及通过对映选择性还原相应的β-酮酯进行β-羟基酯的非对称合成。

而且，为了获得所需产物的高收率，用于还原3-氧代十四烷酸甲基酯的一些目前的非对称氢化法需要极纯的反应条件，例如，氢气纯度至少99.9％，因此进一步增加了生产相应β-羟基酯的成本。

因此，对不需要锌型雷佛马茨基类反应的生产δ-内酯的方法存在着需求。对于在不需要极纯反应条件或高氢气压力的条件下对映选择性还原β-酮酯也存在着需求。

本发明的一个实施方案提供了制备下式δ-内酯的方法：

包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以形成所述δ-内酯：

其中R¹是C₁-C₂₀烷基；R²是H或C₁-C₁₀烷基；Y是卤素；和Z是腈，酯，酰胺，羟氨基酰胺，酰卤，酸酐，羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根。