[发明专利]含有二肽基肽酶－IV抑制剂的联合形式

说明书

本发明涉及联合形式，例如联合的制剂或药物组合物，其含有二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物，优选选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α₂-肾上腺素能拮抗剂，用于在预防、延缓其进展或治疗由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的病症、特别是糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖和骨质疏松中同时、分别或顺序使用；本发明还涉及该联合形式在制备用于预防、延缓其进展或治疗所述病症的药物制剂中的用途；该联合形式用于哺乳动物的美容疗法以产生有美容益处的体重减轻的用途；预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的病症的方法；改善温血动物体型(bodily appearance)的方法。

DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体地讲，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂并由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，对葡萄糖的消耗具有直接的益处。

非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的特征是外周胰岛素抗性的增加以及胰岛素分泌的异常。至少已经确认了三种胰岛素分泌的异常：在第一阶段，胰岛素的分泌丧失，在第二阶段，在面临升高的循环葡萄糖水平时，胰岛素迟滞并且不足。已知有多种代谢的、激素的和药理学的物质可以刺激胰岛素分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃肠肽。糖尿病控制和并发症试验(DCCT)证实血液葡萄糖的降低与糖尿病性微血管并发症的发病减少和进展减慢有关(糖尿病控制和并发症试验研究小组；N.Engl.J.Med.1993，329，977-986)。IGT是葡萄糖体内平衡的破坏，与2型糖尿病密切相关。这两种病症均会产生很大的大血管疾病的危险性。因此，治疗的焦点之一是在患有2型糖尿病、存在空腹血糖异常或IGT的个体中优化和潜在地正常化血糖的控制。现有的药物需要进行改进以更好地适应这些治疗挑战。

本发明涉及用于同时、分别或顺序使用的联合形式，其含有游离的或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物或所述化合物的可药用盐以及选择性的至少一种可药用载体。

优选抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α₂-肾上腺素能拮抗剂或所述化合物的可药用盐；以及选择性的至少一种可药用载体；用于同时、分别或顺序使用，特别是用于预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的疾病，特别是糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖和骨质疏松，优选糖尿病、特别是2型糖尿病。该联合形式优选是联合的制剂或药物组合物。

DPP-IV抑制剂可以是肽类的或非肽类的。优选DPP-IV抑制剂是非肽类的。

若无另外说明，在本申请中指定为“低级”的有机基团可以含有不超过7个、优选不超过4个碳原子，如下措辞具有以下给出含义：

卤素优选表示氟、氯或溴。

若无另外说明，低级烷基优选乙基或首选甲基。(C_1-8)烷基是支链或优选直链的烷基，优选低级烷基，例如甲基或乙基。

低级亚烷基优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。它可以是未取代的或被例如羟基取代。

低级烷氧基优选甲氧基或乙氧基。(C_2-4)烷氧基是例如乙氧基或丙氧基。