[发明专利]唑系化合物的水溶性前药

说明书

                        发明背景

本发明涉及用于治疗严重的全身性真菌感染并且适于口服以及、特别是适于胃肠外给药的新的水溶性唑系化合物。更具体地讲，本发明涉及具有如下通式的新的水溶性前药或其可药用盐：其中A是含有仲或叔羟基的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R¹彼此独立地是氢或(C₁-C₆)烷基。

                    现有技术的描述

三唑抗真菌化合物是现有技术中公知的。在已知的多种类型中，一种特别有效的类型含有叔羟基。例如，美国专利5,648,372公开了(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇具有抗真菌活性。

该类型化合物的应用受到了其水溶性低的限制。例如，上述三唑化合物在pH 6.8的水中的溶解度为0.0006mg/mL。这大大妨碍了开发适宜的胃肠外剂量形式。

欧洲专利申请829478中公开了一种解决该问题的方法，其中通过在分子的唑系部分连接氨基酸增加了唑系抗真菌药物的水溶性。

另外，WO 97/28169公开了可将磷酸酯部分直接与抗真菌化合物的叔羟基部分相连，例如下式的化合物

美国专利5,707,977和WO 95/19983公开了具有如下通式的水溶性前药其中X是OP(O)(OH)₂或易于水解的酯OC(O)RNR¹R²。

WO 95/17407公开了如下通式的水溶性唑系前药其中X是P(O)(OH)₂、C(O)-(CHR¹)_n-OP(O)(OH)₂或C(O)-(CHR¹)_n-(OCHR¹CHR¹)_mOR²。

WO 96/38443公开了如下通式的水溶性唑系前药

美国专利5,883,097公开了水溶性氨基酸唑系前药例如甘氨酸酯

向含有羟基的药物中引入膦酰氧基甲基部分是已知的制备含羟基药物的水溶性前药的方法。

欧洲专利申请604910公开了如下通式的膦酰氧基甲基紫杉烷衍生物其中R^1′、R^2″、R^3′、R^6′或R^7′中至少有一个是OCH₂OP(O)(OH)₂。

欧洲专利申请639577公开了式T-[OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂]_n的膦酰氧基甲基紫杉烷衍生物及其可药用盐，其中T是在C13碳原子上带有取代的3-氨基-2-羟基丙酰氧基的紫杉烷部分；n是1、2或3；m是0或1至6的整数，包括端值。

WO 99/38873公开了二芳基1，3，4-恶二唑酮钾通道开放剂的O-膦酰氧基甲基醚前药。

Golik，J.等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1996，6：1837-1842公开了紫杉酚的新的水溶性前药，例如

                        发明概述

现已发现，含有仲或叔羟基的三唑抗真菌化合物、包括(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇通过连接基连接含磷酸酯的部分可以转化成前药，其性质优于以前公开的前药。具体地讲，本发明包括下式化合物或其可药用盐：其中A是含有仲或叔羟基的三唑抗真菌化合物的非羟基部分，R和R¹彼此独立地是氢或(C₁-C₆)烷基。

当进行体内给药时，作为前药的通式I化合物可以在碱性磷酸酶的存在下转化成生物学活性的母体唑系化合物。

优选的式I化合物是其中R和R¹均是氢的化合物。