[发明专利]具有抗肿瘤和抗血管生成活性的半合成紫杉烷

说明书

本发明涉及断浆果赤霉素III衍生物。

紫杉烷骨架二萜，特别是紫杉醇和多西紫杉醇(Docetaxel)，目前用于治疗不同起因的肿瘤的药物中。

但是，与其它抗肿瘤药相似，目前可得到的的紫杉烷衍生物具有明显的副作用，且还很快地引起抗药性。

本发明涉及公开于US5756776的司可浆果赤霉素III的衍生物，其特征在于通过口服途经的生物利用度、降低的毒性和极高的抗血管生成活性。

本发明的化合物具有如下通式(I)：

其中

-R和R₁可以相同或不同，为氢原子、C1-C18酰基、可带有取代基的芳酰基或-CONR₆R₇基团，其中R₆和R₇可以相同和不同，为C1-C4烷基、苄基或苯基基团；

-R₂是氢原子或其与R₃形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；

-R₃是氢原子或-OR₅基团，其中R₅是氢原子，或其与R₂形成碳酸酯或硫代碳酸酯残基；

-R₄是苯甲酰基，其在间位上可带有取代基，或杂芳酰基；

-R′是氢原子或C₁-C₄烷基；

-R″是C₁-C₄烷基、C₂-C₆链烯基、芳基或杂芳基；

-R是C₁-C₄烷基、C₁-C₁₈酰基、芳基或叔丁氧基，

其条件是R和R₁不同时是氢原子。

C₁-C₁₈酰基基团优选甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正己酰基。

可带有取代基的芳酰基优选苯甲酰基(可带有一个或三个选自如下的取代基：卤原子或C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、氰基、硝基)。

间位取代的苯甲酰基基团优选3-卤代-苄基或3-甲氧基苯甲酰基。

杂芳酰基优选在该环上含有一个或两个氧原子、氮原子或硫原子并带有羰基取代基的5-或6-员杂芳基，例如，2-或3-噻吩甲酰基、烟酰基、2-或3-呋喃甲酰基。

芳基优选苯基，且杂芳基优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基。

在一组优选的式(I)化合物中：

-R和R₁相同，为如上所定义的C₁-C₁₈酰基、可带有取代基的苯甲酰基或CONR₆R₇基团，更优选R和R₁是乙酰基或3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基；

-R₂是氢原子；

-R₃是氢原子；

-R₄是苯甲酰基；

-R′是氢原子或甲基；

-R″是C₁-C₄烷基或C₂-C₆链烯基，更优选异丁基或异丁烯基；

-R是叔丁氧基。

另外一组优选化合物是其中基团定义如下的化合物：

R是氢原子而R₁是定义如上的酰基、芳酰基或CONR₆R₇基团，R₂和R₃为氢原子，R₄是苯甲酰基，R₁是氢原子或甲基，R″是C₁-_C4烷基或C₂-C₆链烯基而R是叔丁氧基。