[发明专利]FULVESTRANT制剂

说明书

本发明涉及含有化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、适合注射给药的新型缓释药用制剂，更详细地说，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯赋形剂(还含有至少一种醇和混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的非水性酯溶剂)中的化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、适合于注射给药的制剂。

阻断雌激素作用对治疗许多良性和恶性的乳腺疾病和生殖道疾病十分重要。绝经前的妇女，通过施行使卵巢机能丧失的外科手术、放射治疗或内科药物措施而达到上述目的，而绝经后妇女则使用芳香酶抑制剂。

阻断雌激素作用的替代疗法是用抗雌激素药物拮抗雌激素作用。这些药物与存在于雌激素反应组织细胞核中的雌激素受体(ER)结合和竞争。常规非甾族抗雌激素药物(如他莫昔芬)有效竞争ER结合，但是其疗效常常受限于它们所呈现的部分激动作用，而导致不能完全阻断雌激素介导活性(Furr和Jordan 1984、May和Westley 1987)。

因为非甾族抗雌激素药物可能具有激动剂特性，由此促使探寻新型的化合物，此类化合物应该以高亲和性与ER结合，但是不激活任何正常转录激素的应答，因而不具有雌激素作用。这类分子将是“纯”抗雌激素药物，与他莫昔芬类似配体有明显的区别，能够完全消除雌激素的营养作用。这类化合物被称之为雌激素受体下调调节剂(E.R.D)。设计和测试新型纯抗雌激素药物的基本原理见Bowler等1989、Wakeling1990a、1990b、1990c。Wakeling和Bowler1987、1988。

在7α位带有烷基亚磺酰基侧链的雌二醇甾族类似物为第一批没有雌激素活性的化合物实例(Bowler等1989)。选择了其中之一化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇进行了深入细致的研究，其原因是该化合物具有纯雌激素拮抗剂活性和其抗雌激素效能明显强于其它现有抗雌激素药物。关于7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的体外研究结果和早期临床经验，促使开发此药用作治疗雌激素依赖病症(如乳腺癌和某些良性妇科病)药物。

7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或ICI 182,780的国际非专利名称为fulvestrant，在下文中使用该名称。当提到fulvestrant时，应当包括其药学上可接受的盐和其任何可能的溶剂化物。

Fulvestrant结合ER的亲和力类似于雌二醇，并且在体外完全阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用；在这方面，它比他莫昔芬更强和更有效。Fulvestrant完全阻断雌二醇在大鼠、小鼠、猴体内的子宫营养作用，也阻断他莫昔芬的子宫营养活性。

因为fulvestrant完全没有临床有效抗雌激素药物如他莫昔芬或托瑞米芬特有的雌激素样刺激活性，所以其治疗活性增强，特征性表现为肿瘤消退更快、更完全或持续时间更长；治疗抗性发生率降低以及肿瘤浸袭力降低。

在健全成年大鼠体内，以不利影响骨密度或不会导致促性腺激素分泌增加的剂量给予fulvestrant，可最大限度使子宫退化。如果在人体中也如此，则这些研究结果在临床上极其重要。骨密度降低限制了对子宫内膜异位持续采用阻断雌激素作用疗法的时间。Fulvestrant不阻断下丘脑的ER。阻断雌激素作用还引起或加剧热潮红和另一些绝经期症状；fulvestrant将不会产生这些作用，因为它不会通过血脑屏障。

欧洲专利申请号0138504公开的某些甾族衍生物是有效的抗雌激素药物。该公开包括涉及甾族衍生物制备的资料。尤其在实施例35中公开了化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，在权利要求4中具体列举了该化合物。它也公开了那项发明的化合物可以以药用组合物(包含该发明的甾族衍生物和药学上可接受的稀释剂或载体)形式提供使用。其中指出所述组合物可以为适合口服或非肠道给药的形式。