[发明专利]肽衍生物及其可药用的盐,其制备方法和用途

说明书

发明所属技术领域

本发明涉及新的肽衍生物及其可药用的盐，其制备方法和用途。

背景技术

很多牙周病被认为是牙周局部常在微生物引起的一种感染症。已知被称为牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis，以下简称为“牙龈卟啉单胞菌”)的革兰氏阴性厌氧性杆菌是引起成人牙周炎和急性进行性牙周炎感染的最重要的致病菌(临床牙周病学期刊(J.Clin.Periodontol.)，15，85-93，1988，同前316-323，1988，牙科研究期刊(J.Dent.Res.)，63，441-451，1984)。近年来，已知牙龈卟啉单胞菌产生的蛋白酶分解牙周组织成分，如胶原蛋白以及参与生物体自然防御体系的血清蛋白质，并且该蛋白酶与牙龈卟啉单胞菌的病原性密切相关(GreinerD.：Biology of the Species Porphyromonas Gingivalis，Edited by Shah H.N.，Marrand D.and Genco R.J.，pp227-243，CRC Press，Boca Raton，AnnArbor，London，Tokyo，1993)。例如，牙龈卟啉单胞菌所产生的Lys-gingipain(以下简称为“KGP”)是一种具有类似胰蛋白酶的蛋白酶活性的蛋白酶，已知该物质对高分子量激肽原和血纤维蛋白原具有高分解活性，并且被认为在牙周病的发病和牙周组织的破坏中发挥作用(生物化学期刊(J.Biol.Chem.)，269，406-411，1994)。

为了预防和治疗牙周病，传统上使用抑制细菌生长发育的药剂。可用的药剂例如包括四环素和二甲胺四环素等抗生素；洋甘菊酊剂和拉坦尼根酊剂等天然产物；环己二烯、止血环酸等。但是，这些药剂存在安全性问题或其他如令人不快的臭味等各种问题。另外，在特开平5-97708号公报中，公开了以ATP酶抑制剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂等为有效成分的牙周病治疗剂。但该治疗剂的抗牙周病效果不能令人满意。

另一方面，在日本专利第2529825号公报中，广泛记载了各种肽酶底物类似物，但是该专利没有提到本发明化合物那样的具有谷氨酸-赖氨酸衍生物作为基本骨架的肽衍生物。此外，完全没有记载具有KGP特异性抑制作用的化合物，而且完全没有记载对治疗牙周病有用的化合物。

发明的公开

本发明的一个目的是提供对KGP具有强力且选择性的抑制活性的新型化合物及其制备方法。

本发明的另一目的是提供新的KGP抑制剂和牙周病用药剂。

本发明的另一目的是提供新的口腔用组合物。

本发明的另一目的是提供预防和治疗牙周病的新的方法。

本发明的其他目的和特征将通过以下记载更加明了。

本发明提供以下的肽衍生物及其可药用的盐，其制备方法和用途。

1.通式(I)所示肽衍生物或其可药用的盐：

式中，X表示-CHOH-或-CO-，R¹和R²可相同或不同，表示氢原子或取代的氧羰基，R³表示取代的氧羰基，R⁴表示羟基、低级烷氧基、可具有取代基的哌嗪基，或-NR⁷R⁸(式中，R⁷和R⁸可相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有低级烷基或芳基取代基的氨基)所示基团，R⁵表示可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链，R⁶表示羟基、低级烷氧基、或-NR⁹R¹⁰(式中，R⁹和R¹⁰可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基)所示基团，m是0或1，n是2～6的整数。

2.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，n是4。

3.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，X是-CO-。

4.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，R¹和R²可相同或不同，是氢原子或低级烷氧羰基，R³是可具有取代基的芳烷氧羰基。