[发明专利]三氟胸苷衍生物的制备方法

说明书

                     技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤和抗病毒活性的1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的制备方法。

                     背景技术

1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物(三氟胸苷衍生物)与核酸基、尿苷和胸苷相关联，多年来一直受到注意。特别是因为它们表现出抗肿瘤和抗病毒活性，已对其进行了深入地研究，目的是生产一种药物或所用的重要中间体。在本领域已知一种制备方法强烈依赖于核酸基的类型，而且对于每一个基必须研究卓越的制备方法。

例如，正象核酸研究12 6827(1984)和核苷和核苷酸8 549(1989)中所述，核酸基如尿嘧啶、氟尿嘧啶、胸腺嘧啶和三氟胸腺嘧啶根据在5-位上的取代基而显著改变其性质。因此在通过糖基化反应进行制备时，必须研究适合于每一个反应的方法。具体说，在本发明涉及的5-三氟尿苷中，三氟甲基明显地产生影响，得到的化合物的化学性质显著区别于未取代的尿苷和胸苷，并且降低了糖基化作用中α-和β-形式的选择性。因此，要建立一种制备特别需要的β-形式的工业方法是困难的。

制备1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物的常规方法是：

(1)交换胸苷和5-三氟甲基尿嘧啶的核酸基，例如通过核苷-2′-脱氧核糖转移酶[M.G.Stout等人，Methods Carbohydr.Res.，7，19(1976)]；

(2)使1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-卤代尿嘧啶(uracyl)衍生物中5-位的卤原子与三氟甲基铜反应[ Y.Kobayashi等人，J.C.S.Perkin TransI，2755(1980)]；

(3)电解尿苷衍生物和三氟乙酸[L.Hein.等人，DE 119423(1976)]；

(4)在酸催化剂存在下使5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与2-去氧-D-赤-戊呋喃糖苷甲酯衍生物反应[国际专利申请国家公布号500239-1987]；

(5)在5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的反应中增加前者的摩尔比，或者在氯化锌催化剂存在下进行该反应[日本特许公开号2-289595；杂环，31，569(1990)]。

然而，在(1)中叙述的方法具有一个缺点，即难于从反应体系中分离和纯化所需的产品。因此，该方法不能适当地用于大规模合成。在(2)中叙述的方法具有一个缺点，即反应中间体对例如空气很敏感。在(3)中叙述的方法有一个缺点，即产率和电流效率都低，并且需要电器设备能抵抗三氟乙酸(的腐蚀)。在(4)中叙述的方法具有一个缺点，即得到的产品是α-和β-形式的混合物，它们不容易分离开，这样，对所需的β-形式的分离收率极低。

对于(5)中所述的方法，参照文献中所述的反应分析值，1摩尔3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物通过滴加2摩尔5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶在氯仿中的溶液进行处理(以从文献值进行计算为基准，相对于3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物和5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的总量，11.1倍量的氯仿)，得到的选择性是β/α形式＝56/44，而用8摩尔处理时，得到的选择性是β/α形式＝74/26。

可加入氯化锌以代替增加5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶对3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-去氧-α-D-赤-戊呋喃糖基氯化物的摩尔比，而改进β/α形式的选择性达到约75/25。该方法在经济方面和工业方面具有显著的缺点，即其使用大大过量的很昂贵的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，任一程序都不能提供有实际意义的β-选择性。

可见，没有一个常规制备方法能够合适地用于稳定的和低成本的大规模生产1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物这样一种重要的药物或药物中间体，需要一种改进的和有用的方法。

                        发明内容

本发明的一个目的是解决常规制备方法中的上述难题，并提供一种方法用以制备1-(2′-去氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶衍生物，该方法具有改进的β-选择性，而且成本低，步骤简便。