[发明专利]新药物

说明书

本发明涉及新药物、该药物的制备方法以及该药物在药品中的应用。

欧洲专利申请公开号0,306,228涉及某些噻唑烷二酮衍生物，其中公开了这些衍生物具有降血糖和降血脂的活性。EP 0,306,228的实施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(以下也称其为“化合物I”)。

国际专利申请公开号WO94/05659公开了某些EP 0,306,228的化合物的盐，特别是马来酸盐。

现已发现，化合物I可以形成新的、非溶剂化的盐酸盐(以下也称其为“盐酸盐”)，该盐酸盐特别稳定，因此适于大量制备和处理。令人惊奇的是，该盐酸盐是非吸湿性的并且显示良好的水溶性。此外，该盐酸盐在水溶液中稳定并且不会在其中解离。该盐酸盐还可以通过高效、经济并且可重现的方法进行制备，特别适于大规模的制备。

该新的盐酸盐还具有有用的药物特性，特别是可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其并发症。

因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐，其特征在于该盐酸盐：

(i)可以产生含有位于约1745，1516，1257，1056和803cm^-1处的峰的红外光谱；

(ii)可以产生含有位于约10.1，13.4，17.2，22.2和29.4°2θ处的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图型；和/或

(iii)可以产生含有位于约1314，1242，1185，918和404cm^-1处的峰的拉曼光谱。

在一个优选的方案中，该盐酸盐可以产生基本如图I所示的红外光谱。

在一个优选的方案中，该盐酸盐可以产生基本如图II所示的X-射线粉末衍射图型(XRPD)。

在另一个优选的方案中，该盐酸盐可以产生基本如图III所示的拉曼光谱。

本发明包括以纯净形式分离出的盐酸盐或其与其它物质的混合物。

因此，一方面，本发明提供分离形式的盐酸盐。

另一方面，本发明提供纯净形式的盐酸盐。

又一方面，本发明提供结晶形式的盐酸盐。

如上所述，该盐酸盐是非吸湿性的。本发明还包括基本上非水合和非吸湿性的(或轻微吸湿性的)5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐。

本发明还提供制备所述盐酸盐的方法，其特征在于，将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其盐(优选分散或溶解在适宜的溶剂中)与可以提供氯化氢的物质反应；然后回收盐酸盐。

反应优选在无水条件下进行，例如在干燥的氮气氛下进行。

适宜的溶剂是链烷醇例如丙-2-醇、烃例如甲苯、酮例如丙酮、酯例如乙酸乙酯、醚例如四氢呋喃、腈例如乙腈或卤代烃例如二氯甲烷。

可以提供氯化氢的物质优选是氯化氢在适宜溶剂、通常是反应溶剂例如丙-2-醇中的溶液。或者，可以由浓盐酸或适当稀释的浓盐酸的水稀释液提供氯化氢以得到所需产物，但优选浓盐酸。

通常认为所述盐酸盐可以在上述反应中在少量水的存在下生产，但如上所述，反应优选在无水条件下进行。

尽管可以采用任何能够制得所需产物的适宜温度，但反应通常在室温或升高的温度下进行。优选的温度为20-120℃，例如30℃-80℃，例如70℃。

所需化合物的回收一般包括在适宜的溶剂、通常是反应溶剂中结晶，通常通过冷却至0℃-40℃、例如20℃来进行。

在一种优选的方式中，回收包括先冷却至第一温度例如35℃-70℃、优选50℃-60℃以引发结晶，然后冷却至第二温度，优选0℃-40℃以完全结晶。

结晶过程还可以通过加入所述盐酸盐的晶种来引发，但这并不是必需的。

式I化合物按照已知方法例如EP 0,306,228和WO94/05659中所公开的方法进行制备。EP 0,306,228和WO94/05659所公开的内容引入本文作为参考。

本文所用术语“预防与糖尿病有关的病症”包括胰岛素抗性、糖耐量减低、高胰岛素血症和妊娠糖尿病等病症的治疗。