[发明专利]用作神经激肽受体拮抗剂的新的N－三唑基甲基哌嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的有神经激肽受体拮抗作用的、哌嗪基本骨架的一个氮原子上被三唑基甲基取代的2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物。此外，本发明涉及包含这种新的N-三唑基甲基哌嗪衍生物的药物，而且本发明涉及制备这种新的哌嗪衍生物的方法以及这种方法的中间体。

背景技术

与本发明化合物结构类似的化合物在WO98/57954中已经是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A或神经激肽B拮抗作用性质并且能够对中枢神经系统(＝ZNS)起作用。

在EP0899270A1中描述了具有与本发明化合物不同取代结构、有神经激肽拮抗作用的2-吲哚基甲基-哌嗪衍生物。

此外，在EP0655442A1中具有与本发明化合物不同取代结构的其它2-吲哚基甲基-哌嗪衍射物是已知的，这些化合物被认为有速激肽、神经激肽A以及神经激肽B拮抗作用性质并且这些化合物被认为能够对中枢神经系统起作用。

发明内容

本发明的目的在于提供新的有神经激肽(＝NK)受体拮抗性能和改进的作用特征的活性物质，其尤其是适合治疗周围紊乱如胃肠道功能性紊乱和炎症。

令人吃惊地发现了一组新的N-三唑基甲基哌嗪衍生物以其特异性的NK-1受体拮抗性能而出众并且其作用优选在周围神经系统发挥作用。因此，本发明化合物表现出特别适合治疗NK-1引起的周围紊乱，特别治疗胃肠道功能性紊乱和炎症。

因此，本发明主题是通式I的新化合物，

其中

R¹表示氢或低级烷基

R²表示低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、任选地被低级烷基单-或二取代的含有5到6个环原子的、任选地包含1到2个双键的环(杂)烷基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基或被螺-C₄-C₅-亚烷基单-或二取代、或在苯环上任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的苯基低级烷氧基以及

R³表示低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或，任选地被低级烷基单-或二取代的、含有5到6个环原子的环(杂)烷基，或者

R²和R³和与之相连的氮原子一起形成式a的环基，  

其中

A表示氮、氧、亚甲基或次甲基(Methyliden)，其双键是与相邻的、基团a的3位上的碳原子一起形成的，

n表示1到3的整数，

R⁴表示氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、二低级烷基氨基低级烷基、任选地被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基、任选地在(杂)苯环上被卤素、低级烷基和/或低级烷氧基单-或二取代的(杂)苯基低级烷基，其低级烷基链任选地被低级烷基单-或二取代，含有5到6个环原子的环(杂)烷基或其环(杂)烷基含有5到6个环原子的环(杂)烷基低级烷基，以及

R⁵表示氢、低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或

R⁴和R⁵共同表示结合于基团a的一个碳原子上的螺亚乙基二氧基、结合于基团a的两个相邻原子上的C₃-C₄-亚烷基或者经基团a的两个相邻碳原子稠合的苯环，或者

R²与R³和与之相连的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环被每种情况下经两个相邻碳原子连接的C₄-亚烷基两次取代，

以及式I化合物生理上相容的酸加成盐。此外，本发明主题是包含式I化合物的药物。而且本发明主题还包括式I化合物的制备方法以及该方法的中间体。

如果式I化合物中的取代基表示或包含取代的低级烷基或烷氧基，这一烷基链可以是直链或支链并且含有1到4个碳原子。如果该取代基包含卤素，特别合适的是氟、氯或溴，优选氟或氯。

如果式I化合物中的取代基表示或包含环(杂)烷基，这个基团可以是纯的碳环，或者表示其中1到3个环碳原子被氮、氧和/或硫代替的碳环。氮、氧是优选的杂原子。如果式I化合物中的取代基表示或包含(杂)苯基，这个基团可以是苯基，或者也可以是苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。如果式I化合物中的取代基表示或包含杂苯基，这个基团表示苯基，其中1到3个环碳原子被氮代替。