[发明专利]1－(4－羟苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲磺酸盐三水合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种由其D-(-)-酒石酸盐制备式(Ⅰ)的化合物(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的方法：

式(Ⅰ)化合物(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇表现出作为NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂的有效活性，并且适用于治疗癫痫、焦虑、脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、创伤性脑损伤、疼痛、AIDS相关性痴呆、低血糖、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、药物和酒精成瘾、药物和酒精戒断综合征、精神病症、尿失禁和变性CNS(中枢神经系统)紊乱如中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病。

(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物形式作为活性治疗剂，是因为其特性优于无水甲磺酸盐。甲磺酸盐三水合物具有比无水甲磺酸盐更加稳定的晶形，因此，实质上保存期较长。另外该三水合物在结晶结构中不易被破坏，这归因于该结晶中包合有水。美国专利号6008233公开了(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物、无水甲磺酸盐和游离碱，以及它们的制备方法。

而且，游离碱、无机甲磺酸盐及其制备方法还全面公开在美国专利号US5185343中，该专利在1993年2月9日授权。其在治疗某些上述疾病中的应用特别公开在美国专利号US5272160中，该专利于1993年12月21日授权；和国际专利申请PCT/IB 95/00380中，该申请指定美国，提交于1995年5月18日并且公开为WO96/06081。其与能够提高且由此复原由丘脑的腹侧神经核进入皮层的兴奋性反馈的平衡来治疗帕金森氏病的化合物的联合应用公开在国际专利申请PCT/IB 95/00398中，该申请指定美国，提交于1995年5月26日并且公开为WO96/37226。上述美国专利和专利申请在此全文引入作为参考。

                   发明概述

本发明涉及一种(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的制备方法：

该方法包括步骤：

(ⅰ)将(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐溶解在甲磺酸水溶液中；和

(ⅱ)由该溶液中分离出甲磺酸盐三水合物。

在上述方法中，甲磺酸与(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸盐的摩尔比例优选为1.3至1.0。更优选甲磺酸与(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐的摩尔比例为1.10至1.05；首选在1.10至1.08之间。

在本发明的方法中，步骤(ⅰ)的甲磺酸水溶液适宜采用无热原水制成。

本发明还涉及制备(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物的任何上述方法，其中进一步包括步骤：

(ⅰ)将含有式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的外消旋混合物在D-(-)-酒石酸的存在下溶解在含水甲醇中；和

(ⅱ)由溶液中分离出(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸盐。在这种方法中，含水甲醇适宜具有5-20％的含水量。更优选的实施方案是其中含水甲醇具有7-10％的含水量。本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的(D)-(-)-酒石酸盐的对映体拆分和分离的处理步骤。

本发明还涉及式(Ⅰ)化合物(1S,2S)-1-(4-羟苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸盐：其中(1S,2S)-对映异构体与(1R,2R)-对映体的比例大于97％。更优选(1S,2S)-对映异构体与(1R,2R)-对映体的比例大于98％。

                     发明详述