[发明专利]含2－氨基,9－膦酰酯的鸟嘌呤化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种鸟嘌呤化合物，特别是含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物及其制备方法。

鸟嘌呤类化合物是核酸或核苷酸水解所得的杂环碱类物质，据一些科技文献记载，鸟嘌呤类化合物与含氨基、氨基酸、烷氧基、膦酰基等基团反应时，能作为治疗免疫系统疾病和抗病毒、抗肿瘤的药物，特别是膦酰烷基嘌呤类化合物，能很好地抑制人类免疫系统疾病，控制T-细胞，对治疗白血病、痛风、乙肝病以及疱疹感染引起的疾病具有良好作用。

目前含膦酰烷基的鸟嘌呤化合物的制备方法在公开出版物中也有一些介绍，如中国专利CN1154111介绍了新核苷单膦酸脂类酯残基衍生物，这种化合物用作免疫抑制药物；CN1179159也公开了涉及无水结晶形式的L-颉氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基]甲氧基)乙酯盐酸盐(即颉无环鸟苷盐酸盐)及其制作方法；CN1037342公开了一种膦酰烷基嘌呤衍生物，它是将一种具有下式结构的鸟嘌呤化合物与一种弱碱和下式膦酰烷基卤反应，得到的化合物，该化合物还可以进一步水解得到缩合产物。

上述的公开文献还介绍了含膦酰基的鸟嘌呤化合物在作为抗病毒、治疗人体一些疾病的用途，但由于获取它们的原始原料较困难，成本较高，制备方法较复杂，因此未能在工业上得到广泛的应用。另外目前的一些鸟嘌呤类化合物在人体内的吸收较差，药物的生物利用度低。

本发明的目的是提供制备方法简单、人体易吸收的含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物，以及该化合物的制备方法。

本发明涉及的含有膦酰酯的鸟嘌呤化合物，是一类具有抗病毒活性的化合物，含有9-膦酰酯取代基并具有抗病毒活性的鸟嘌呤衍生物。

这是一类结构全新的、制备方法也是全新的化合物，这些化合物具有较好的抗病毒的活性。

这种化合物包括在第二位含有氨基和在第九位含有膦酰酯各种取代基的鸟嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的结构以下式(Ⅰ)表示：(Ⅰ)2-氨基，9-[亚甲氧基，次甲基(双乙基膦酰酯)]鸟嘌呤其中：

R”是：烷基，如CH₃、C₄H₉、n-C₈H₁₇、n-C₁₂H₂₅

    或是苯基，C₆H₅

    或是苯甲氧基，如CH₃OC₆H₄和任意取代的苯基

    或是氨基，如CH₂CH₂NH₂

    或是氨醇基，如CH₂CH₂N(CH₂CH₂OH)₂

通常式(Ⅰ)化合物是一个鸟嘌呤的衍生物。烷基包括氢、甲基、乙基、正-和异-丙基、正-，仲，-异和叔-丁基，C₁-C₁₂烷基。苯基包括一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴，和C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、异-和叔-基团。

包括与有机碱，如胺、乙醇胺、二胺、低级烷基胺、羟基-低级烷基胺。

式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐，包括金属盐，如碱金属盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐，如钙或镁盐，铵盐或取代铵盐，与有机碱形成的盐，与酸，如盐酸、硫酸形成的盐。

本发明的技术方案是这样实现的，首先选取或合成以下结构的化合物原料： 9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鸟嘌呤

将上述原料加入非极性有机溶剂充分溶解，再加入三氟乙酸酐(CF3CO)20进行反应，使第2位的氨基形成三氟乙酰胺基，再和两个分子的三氯氧磷反应，使第9位上的3-戊二醇基的两个分子的羟基(-OH)分别形成直链的膦酰烷基氯，然后再和2个分子的R″OH反应生成膦酰酯衍生物，最后在甲醇、氨水的作用下，第2位脱去三氯乙酰基，恢复为氨基。

上面所述的非极性有机溶剂为丙酮、吡啶、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲茉等有机物。

具体反应结构式如下：