[发明专利]新的－6－氨磺酰－3－喹啉基膦酸化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的6-氨磺酰-3-喹啉基膦酸化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。

本发明构成与专利EP0640612相关的选择发明。专利说明书EP0640612描述了一类通过阻碍AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)/红藻氨酸酯受体的初始激活而具有阻碍兴奋性氨基酸(FAA)的兴奋性和毒性作用的能力的化合物。它们的用途通过抑制病理学现象特别是与兴奋性氨基酸的神经传导途径的超活化相关的神经中毒现象而得到认识。然而，申请人发现使用这些化合物可同时伴随严重的肾毒性问题，例如，(6,7-二氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸有此问题，而且对于参考文献(Journal of Cerebral Blood Flow andMetabolism,1994,14,251-261)中的其它非NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)拮抗剂，例如6-硝基-7-氨磺酰-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮(NBQX)也存在相同问题。

申请人令人惊奇地发现，专利说明书EP0640612中所没有描述的一小组化合物不但具有强的非-NMDA拮抗剂的特性，而且完全没有伴随的肾毒性。因此这些化合物是新的，是用于急性和慢性治疗与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病的强有力的潜在治疗试剂，例如，诸如脑血管意外的变性疾病，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默氏病的慢性神经变性疾病，精神分裂症，肌萎缩性脊髓侧索硬化或亨廷顿舞蹈病。

更明确地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其异构体和其与药学上可接受的碱的加成盐：

其中，X代表氯原子或氟原子，或三氟甲基，

R代表氢原子或基团，其中R’代表氢原子或

直链或支链(C₁-C₆)烷基，或苯基。

药学上可接受的碱中可能会提及，但不限于，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。

本发明优选的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R代表氢原子。

更特别地，本发明涉及的式(Ⅰ)的化合物是：

★(7-氯-2-氧代-6-氨磺酰-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，

★(7-三氟甲基-2-氧代-6-氨磺酰-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，

★(7-氟-2-氧代-6-氨磺酰-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸。

优选化合物的异构体及其与药学上可接受的碱的加成盐构成了本发明的完整部分。

本发明还涉及制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为原料：

其中，X与式(Ⅰ)中的定义相同，

式(Ⅱ)化合物在诸如吡啶的碱存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合：

得到式(Ⅳ)的化合物：

其中X的定义与前面相同，

式(Ⅳ)化合物在催化量的哌啶存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅴ)化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅵ)化合物用钯/碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅶ)化合物在转化成相应的重氮盐后，在CuCl₂的存在下与二氧化硫反应，得到式(Ⅷ)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅷ)化合物在氢氧化铵溶液存在下放置得到式(Ⅸ)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅸ)化合物在乙腈介质中，在三甲基溴硅烷的存在下去保护得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/a)的化合物：

其中X的定义与此前相同，

式(Ⅰ/a)化合物可在碱性介质中与式(Ⅹ)的化合物反应：

其中，R’如式(Ⅰ)中所定义，

得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/b)的化合物：

其中X和R’的定义与此前相同，

式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)的化合物构成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通过常规的分离技术得到纯化，并在需要时转化为其与一药学上可接受的碱的加成盐，并如果需要，可使用常规的分离技术分离得到它们的异构体。