[发明专利]对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型

说明书

本发明涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械稳定性的固体口服剂型。这类固体口服剂型的组成包括聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物以及其它水溶性聚合物或亲油添加剂。

缓释剂型的重要性日益增加，这一方面是由于它们可减少用药的频繁程度，另一方面是由于它们可减少血压的变化。较低的最大血压可能会减少与剂量有关的副作用的程度，从而改善例如用药的容许范围。特别是当所要求的活性成份的浓度不能低于某一特定阀值时，最低血浆浓度较高可提高该活性成份的效用。

将活性成份植入惰性矩阵(matrix)物质中可以使之根据需要进行延迟/控制释放。这类(缓释)矩阵片剂的制造方法通常是直接压制适当的粉状混合物，或预先造粒再进行压制。制造单一剂量的固体矩阵片剂时，也可采用挤出工艺。压制或挤出后，塑性组合物(“矩阵缓释介质”)形成多孔的连续矩阵，一种或多种活性成份在其中均匀分散。适合该用途的矩阵形成体(“矩阵缓释介质”)必须满足适当加工工艺(特别是直接制片)的理化要求，这些要求包括良好的流动性和良好的可压性。

直接制片工艺相对较为简单、廉价且省时，特别是在制造固体药剂时。这为制药工业带来了许多优点。另外，直接制片工艺甚至还可用来加工对热和/或湿敏感的活性成份。

用于直接制片工艺中的制造缓释矩阵片剂的赋形剂所要满足的一般要求是：

-良好的流动性

-良好的塑性变形性

-在片剂混合物中不易离解

-形成的矩阵在贮存、运输和使用过程中具有足够的机械稳定性

-良好的缓释特性

-缓释作用不受pH值、离子强度和机械压力的影响

-对所有活性成份呈惰性

羟丙基甲基纤维素(Methocel^)是目前使用最广的用于矩阵片剂的赋形剂，它具有流动性差、低塑性和可压性不良等明显缺陷。

其它一些常用的用于矩阵缓释的赋形剂有，例如羟丙基纤维素、黄原胶和藻酸。已经证实，目前所经常采用的用于矩阵缓释的赋形剂均存在如下缺陷：

-流动性差

-可压性差

-易于粘结

-pH值、离子强度和机械压力等会对活性成份的释放方式产生不利影响。

-不同批次的产品性质不稳定，特别是对于天然来源的制品。

片剂应当具有优异的机械稳定性，这是因为，稳定性差会在如包衣和包装等进一步处理时发生磨损和破裂。

矩阵缓释制剂的耐腐蚀稳定性如何非常重要，因为，例如肠胃的蠕动会对释出特性产生严重影响。特别是在带有溶胀控制的缓释矩阵的Methocel^情况下，溶胀的聚合物层，例如与食物成分摩擦时就会被不可避免地磨损，这与受控的矩阵缓释作用相悖。这种体外/体外的相互关系于是就尤其值得怀疑。

惰性矩阵材料如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨共聚物(Eudragit^RS或RL)、十八烷醇以及硬脂酸类物质具有很多缺点，例如流动性差、可压性差、容易粘结、活性成份的释放受pH变化的影响以及批次间的不稳定性。另外的缺陷还有，由于某些上述物质具有很强的亲油性，部分活性成份被完全包容在矩阵物质中，从而无法完全释放全部剂量。这在药物使用中尤其不能容忍。

由于聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物是亲油与亲水聚合物所形成的紧密混合物，所以它比上述物质更适合于发挥缓释作用。美国专利5,490,990中描述了这种类型的结合。