[发明专利](3S,4S)和(3R,4R)－β－甲基－γ－羟基－烷基腈、制备方法及用途

说明书

本发明涉及到一种(3S,4S)和(3R,4R)-b-甲基-γ-羟基-烷基腈、制备方法及用途。该类化合物由手性丙酰化合物与醛进行不对称Evansaldol缩合，再经还原，磺酰化，氰化而得。该化合物可用于制备具光学活性的3-甲基-4-烷基-γ-丁内酯3和4。

化合物为口腔杀菌剂的活性成分(Tsuneda,Fumihiko Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09169624 A2 30 Jun 1997 Heisei,7(Japan).APPLICATION:JP95-349861 21 Dec 1995；Chem.Abstr.1997,127:99565)。其中一典型特例物，R₁=正己基，为原产于非洲肯尼亚和坦桑尼亚的兰科植物Aerngis confusa和Aerangis Kirkii在夜间散发出的幽香的重要化学组分。该化合物也是甜橙(Citrus sinensis L.Osbeck)汁的挥发性组分之一(Nf,R.；Velluz,A.；Meyer,A.P.J.Essent.Oil Res.,1996,8,587-595.)。另一典型特例物，R₁=正丁基，通常称为Whiskey lactone，为Whiskey酒及葡萄酒的调味组分(Ebata,T.；Matsumoto,K.；Koseki,K.；Kawakami,H.；Matsushita,H.；Yoshikoshi,H.；Okaniwa,M.PCT Int.Appl.WO9212143 A1 23 Jul 1992,17pp.APPLICATION:WO91-JP1780 27 Dec 1991；Chem.Abstr.118:22136.)，烟草的调味剂(Suhara,S.；Matsuzaki,T.；Yoshikoshi,H.；Okaniwa.M.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP04207185 A2 29 Jul 1992 Heisei,(Japan).APPLICATION:JP90-338646 30 Nov 1990；Chem.Abstr.117:230355.)，驱虫剂的活性组分(Shiono,Y.；Tsukasa,H.Jpn.Kokai Tokkyo Koho,JP63048203 A2 29Feb 1988 Showa,APPLICATION:JP86-193488 19 Aug 1986；Chem.Abstr.110:168109)，以及食品、药物、杀菌剂等的必要组分或添加剂(Yamaguchi,M.；Inanaga,J.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP63068578 A2 28 Mar 1988Showa,APPLICATION:JP86-214507 11 Sep 1986；Chem.Abstr 110:154131)，及香水(Zaslona,A.Patentschrift(Switz.)CH685390 A 30 Jun 1995,APPLICATION:CH93-475 16 Feb 1993；Chem.Abstr 124:29588)。非光学活性的化合物3或/和4的合成文献中已有很多记载((a)Shono,T.；Matsumura,Y.；Kashimura,S.；Hatanaka,K.,J.Am.Chem.Soc.,1979,101,4752-3.(b)Pratt,A.J.；Thomas,E.J.,Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1989,1521-27.(c)Costisella,B.；Gross,H.；Schick,H.Tetrahedron,1984,40(4),733-6(d)Takabe,K.；Yoda,H.；Iwabuchi,M.；Tanaka,M.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP02218673 A2 31 Aug 1990 HeiSei,APPLICATION:JP89-39466 21 Feb 1989；Chem.Abstr.114:61913(e)Yoda,H.；Iwabuchi,M.；Fukuyo,A.；Tanaka,M.；Takabe,K.Chem.Express,1989,4(3),165-8.(f)Yamaguchi,M.；Inanaga,J.Jpn.Kokai Tokkyo Koho,JP63068578 A2 28 Mar 1988 Showa,APPLICATION:JP86-214507 11 Sep 1986；Chem.Abstr 110:154131.(g)Ebata,T.；Kawakami,H.；Matsushita,H.Jpn.Kokai Tokkyo Koho,JP05086045 A2 6 Apr 1993 Heisei,APPLICATION:JP91-270510 24 Sep 1991；Chem.Abstr.119:225799.(h)Tsuno,T.；Sugiyama,K.Chem.Express,1992,7(12),901-4.(i)Ebata,T.；Matsumoto,K.；Koseki,K.；Kawakami,H.；Matsushita,H.；Yoshikoshi,H.；Okaniwa,M.PCT Int.Appl.WO9212143 A123 Jul 1992,APPLICATION:WO91-JP1780 27 Dec 1991；Chem.Abstr.118:22136.(j)Tsukasa,H.Yukagaku,1992,41(5),410-16(Japanese)1992；Chem.Abstr.117:90066.(k)Ma,S.；Shi,Z.；Yu,Z.Tetrahedron,1999,55(41),12137-12148.)。光学活性对映体的合成则较少((a)Larcheveque,M.；Tamagnan,G.；Petit,Y.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1989,31-3.(b)Ebata,T.；Matsumoto,K.；Yoshikoshi,H.；Koseki,K.；Kawakami,H.；Okano,K.；Matsushita,H.Heterocycles,1993,36(5),1017-26.(c)Marino,J.P.；Fernandez de la Pradilla,R.Tetrahedron Lett.,1985,26,5381-4.)。文献(a)用手性的羟基醛与Meldrum's酸缩合后用甲基铜锂试剂进行共轭加成来建立第二个手性中心，文献(b)则用光学活性的反式-Whiskey内酯为原料进行构型翻转得顺式Whiskey内酯。文献(c)采用手性亚砜来诱导新的手性中心。最近，Kitahara等报导了R=正己基的内酯3和4的光学活性对映体的合成(Masuzawa,Y.；Tamogami,S.；Kitahara,T.Nat.Prod.Lett.1999,13,239-246；Kitahara,T.；Masuzawa,Y.Jpn.Kokai Tokkyo Kobo,JP200086647 A2 28 Mar 2000,Chem.Abstr.2000,132:222392)。他们采用手性内酯为原料，用DIBAL(二异丁基铝烷)将内酯还原成半缩醛，进而与己醇形成缩醛。再将双键氧化断裂，分别修饰。共需8步反应，其中有些步骤收率很低。涉及的试剂如DIBAL,LiBHEt₃(三乙基硼氢化锂)，等均为对水蒸汽，氧气极敏感、较危险，且国内无厂家生产的昂贵化学药品。所用手性内酯((1S,5R)-2-oxabicyclo[3.3.0]-oct-6-en-3-one或(1R,5S)-2-oxabicyclo[3.3.0]-oct-6-en-3-one)也价格不菲(例如，Aldrich2000/2001年价格：(1R,5S)$50/lg；(1S,5R)$40/500mg)，并非价廉易得之物。