[发明专利]血管升压素拮抗剂制剂和方法

说明书

本申请涉及N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺和其药学上可接受的盐的新制剂，以及制备所述制剂的方法。本发明尤其涉及这些化合物的口服制剂。

本发明背景

本领域介绍了许多制备液体或半固体胶囊化药用制剂的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中介绍了硬明胶胶囊技术，尤其用于增加难溶解或难吸收药物的生物利用率。

美国专利第4,620,974号(Hersh等)提到了包括含有润滑剂的套筒式两节帽的硬明胶胶囊，所述润滑剂包括分子量大约为200-900的聚乙二醇并以大约0.5-25％重量的浓度存在于所述组成的混合物中。

WO96/40071(Lamberti)公开了制备微量胶囊的方法和装置。WO96/41622(Tanner等)提到了适合用于胶囊化在明胶胶囊中的悬浮液，尤其包括固体颗粒的固相和可以悬浮该固相的液相。

美国专利第5,641,512号(Cimiluca)提到了软明胶胶囊化的镇痛药，其中所述壳体含有黄嘌呤衍生物如咖啡因。

美国专利第4,578,391号(Kawata等)介绍了用于抗肿瘤药物的油性组合物，该组合物含有在油性溶媒中的至少一种微油溶性或水溶性抗肿瘤药物、至少一种脂肪或油和至少一种增溶辅助剂，所述溶媒选自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、维生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。

EP0815854A1公开了用于软明胶胶囊的大体上半透明、半固体的填料，所述半固体物是足够粘滞的，以至在室温下不能用注射器把它从胶囊中抽出。

美国专利第4,744,988号(Brox)提出了包含明胶壳体、软化剂和填充的聚乙二醇和低级多元醇以及至少一种活性物质的软明胶胶囊，其特性为所述壳体含有4-40％的山梨醇(sorbital)或脱水山梨醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是具有平均分子量为600的聚乙二醇并且所述胶囊填充物含有最高可达20％重量的甘油和/或1，2-丙二醇。

WO95/19579(Dhabhar)提出了通过使用具有特定粘均分子量为大约5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮，使难溶性药物溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中的方法。

本发明概述

本发明提供N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺，也称为VPA-985，或其药学上可接受的盐的口服制剂，该化合物具有以下结构：

VPA-985是V2受体拮抗剂(血管升压素拮抗剂)，它具有使哺乳动物体内的水排出，而不排出必需电解质的能力。在美国专利第5,516,774号(Albright等)中公开了该化合物及其盐的合成方法，该方法结合在本文中作为参考。VPA-985可见美国专利第5,516,774号的实施例482。该化合物在常规口服可接受的油如红花油或芝麻油以及含水体系中为高度难溶的。因此，它的药用制剂需要新的手段。

本发明的制剂包含(％w/w)：a)大约1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，优选包含大约1-16％或大约5-16％或大约5-18％的该活性成分；b)大约1-18％的表面活性剂成分，优选大约5-18％或大约5-15％的表面活性剂成分，更优选大约5-10％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇(PEG)的成分，优选大约55-70％的一种或更多种、不同分子量级的聚乙二醇；和d)大约1-20％，优选大约5-15％和更优选大约8％-12％的以下成分：

i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或

ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其如在USP/NF中所定义的K值约为15-90，优选K值为大约17；或

iii)一种或更多种如上所定义的蔗糖脂肪酸酯和PVP的组合物。

N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺的合适的药学上可接受的盐包括从有机和无机酸如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知可接受的酸衍生的盐。