[发明专利]诱导耐受性的药物

说明书

本发明涉及诱导耐受性，免疫调制或/和抑制炎症的药物，包括适当地与一种抗原组合的11-β-羟基-类固醇脱氢酶(11β-HSD)的抑制剂。

免疫系统特征在于能区分有害的，疾病-促进内源性的和/或外源性的和无害的抗原的性质。

与此相关称之为耐受性的状态是特征在于与特异性抗原相关的免疫系统的系统“被动性”或者是“无知性”。与此相关该抗原是内源性的(自身抗原)或者是外源性的并不重要。如果内源性抗原持续保持免疫防御，则耐受性丧失导致自身免疫疾病。术语变态反应包括，对本身不促进疾病的环境抗原的过度反应。在移植药物领域，当存在不期望的免疫反应时就说是抗移植的排异反应，或者，在移植材料抗受体的防御反应情况下，称之为移植物抗宿主疾病(GVHD)。术语耐受性包括特定的脱敏作用，这样耐受外源物质，和导致对内源物质的免疫反应减小的机理。

免疫耐受性的性质取决于抗原的类型并且取决于其对免疫系统呈递的形式和剂量。

假设耐受性以至少三种不同的机理为基础。首先，负选择在胸腺中与其中存在的抗原反应的危险的潜在自身反应的T细胞，即它们被杀死(消失)。另一种机理是克隆无变应性。这需要T细胞，其识别抗原-呈递细胞上的抗原，但是如果存在的共同刺激信号同时被灭活并且其后不再能够激发抗该抗原的免疫应答则不这样。假设第三种耐受性是调制T细胞，称之为抑制性T细胞，其对已经开始的免疫过程能够具有免疫调制作用。

在例如病毒的消除中或者非特异性炎症中的免疫应答情况下，调制T细胞负责恢复免疫平衡并且终止免疫反应。没有解释原因的自身调节的缺陷或者例如通过药物的没有解释原因的自身调节的阻止可能导致病理学状态，例如自身免疫性和变态反应，或者在移植药物领域导致不期望的免疫应答。

自身免疫疾病代表一种其中耐受性被全部或部分萎陷的状态。对于人来说，他们一般具有慢性退化过程。迄今为止几乎没有发现缓解性自发性或免疫抑制治疗。疾病过程拖得越长，就显得更难以破坏慢性退化炎症的恶循环。称之为表位扩散的机理表现出在其中起着重要作用(Craft和Fatenejad1997；Moudgil1998；Vaneden，Vanderzee等1988)。

口服耐受性以口服摄取抗原通常不激发免疫应答并且此外防止相同抗原当后来通过通常产生免疫应答的途径进入体内时随后发生免疫应答的事实为基础。这引发积极的努力来修饰或者通过呈递(特别是通过粘膜给药)恢复合适的特异性抗原或者带来类似于疾病相关抗原的免疫反应的另一种抗原(Liblau，Tisch等，1977；Weiner1997；Bonnin和Albani1998；Strobel和Mowat1998)。

耐受性诱导在药物中变得越来越重要，特别是在自身免疫疾病控制中，还有在抗环境抗原的脱敏作用中，例如在治疗枯草热和其他变态反应和治疗哮喘中(Tsitoura等1999；Tsitoura等2000)。

最近的发现还将重要性归因于在常规疫苗接种领域中耐受性的诱导(McSorley等1999)。

现代免疫抑制治疗仍然显示相当大的副作用，此外，如果已经发生了疾病，则是不够的，即它们不产生治疗作用。

根据现有技术背景，耐受性诱导或免疫调制的成功取决于抗原呈递模式并且取决于其中发生需要的免疫应答的组织/生物体的免疫环境。

对于导致体内耐受性诱导的免疫过程曾提出过各种各样的理论，其中一些非常有争议。

迄今为止，假设，耐受性，特别是口服诱导的耐受性，与某些细胞因子模式有关。这些细胞因子模式进而提示各种T-辅助细胞群。Th1，和Th2，还有最近的Th3细胞之间是截然不同的。因此，通常假设Th1细胞主要支配自身免疫，而耐受性主要由Th2细胞支配。但是也可能表现出动物模型的免疫耐受性即使不存在功能Th1和Th2细胞也能够保持。