[发明专利]3,3－二苯基丙胺类化合物的新衍生物的稳定盐

说明书

本发明涉及3，3-二苯基丙胺类化合物的新衍生物的以其盐形式的高纯度的、结晶状的稳定化合物，一种制备这些化合物的方法以及高纯度、稳定的中间体产物。

从文献PCT/EP99/0321可知3，3-二苯基丙胺类化合物的新衍生物。

这些化合物对于尿失禁和其它痉挛性疾病的治疗而言是有价值的前药，其克服了现有活性物质的缺陷，也就是说生物膜对现有活性物质的不充分吸收或这些活性物质的不良代谢作用。 

此外，这些新的前药与奥昔布宁(Oxybutynin)和托特罗定(Tolterodin)相比具有提高了的药物动力学特征。

在3，3-二苯基丙胺类化合物的这些新衍生物中优选的化合物是脂族或芳族羧酸与下面通式A的酯：

其中R表示C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基或者未取代或被取代苯基。这些可以存在于其光学异构体中成为消旋混合物或其各个对映异构体的形式。

然而，具有式A的结构的化合物在水中具有低溶解度。这对其口服生物利用度构成限制。

还有，如式A所示结构的单酯具有分子内酯基转移的倾向。

所以，在长时间的储藏中，由于具有通式A的结构的化合物的含量减少，可以检测出二酯类化合物和游离二醇增多。

如果式A的化合物(碱性成分)的溶液用酸的溶液在适当的溶剂中处理可以基本上得到通式A的化合物的盐，但可以证实所得的固体形式的盐是完全非晶形和/或吸湿性的，并且无法直接从普通溶剂结晶。这样的盐没有足够的化学稳定性来经受药物加工成为药学活性物质。

令人惊奇的是，现在发现如果具有通式A的结构的化合物，一旦它们是在特定反应方法下制备，用具有通式H-X的生理兼容性无机或有机酸转化成其具有通式I的盐时就可以避免上述缺点，其中^-X表示酸根。

所以，本发明解决的问题是提供以其盐形式的3，3-二苯基丙胺类化合物的新衍生物的高纯度、结晶状、稳定的化合物，这避免了上述缺陷，而且非常适用于药物制剂中并且可以加工成为药物制剂。

本发明解决的另一问题在于提供一种制备其盐形式的高纯度的、结晶状的稳定化合物，以及高纯度的稳定中间体产物的方法。

本发明解决的最后问题是提供一种制备上述化合物的方法，利用这种方法可以在化学-或区域选择性上获得该方法的产物以及各个中间体产物的高收率。

上述问题的解决在于提供其盐的形式的通式I的3，3-二苯基丙胺类化合物的高纯度的、结晶状、稳定化合物，

其中R表示C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基、被取代或未取代苯基并且X^-是生理上兼容性无机或有机酸的酸根。

按照本发明的设计，通式I的盐可以含有下述酸的酸根X^-：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)-苹果酸、D-(+)苹果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、柠檬酸、L-天门冬氨酸、L-(+)-抗坏血酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-甲酸(粘酸)、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、没食子酸、马尿酸(N-苯甲酰基-甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、根皮酸(phloretinic acid)(3-(4-羟基苯基)-丙酸)、苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸。

按照本发明的另一设计形式，提供具有通式2的R-构型化合物：

其中R表示C₁-C₆-烷基、C₃-C₁₀-环烷基、被取代或未取代苯基并且X^-是生理上兼容性无机或有机酸的酸根。

按照本发明的一个优选设计形式，具备其通式2的盐的形式的化合物可以含有下述酸的酸根X^-：