[发明专利]制备N－(4－羟基苯基)－N′－(4′－氨基苯基)－哌嗪的方法

说明书

本发明提供一种制备N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法。

                      本发明背景

N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪是用于制备具有抗真菌活性三唑酮的中间体。例如，美国专利5,625,064中公开了利用该化合物来制备其中所描述的三唑酮。所公开的欧洲专利申请0331232中公开了将式(III)哌嗪N-芳基化产生式(I)二-芳基哌嗪的方法：其中R¹和R²各独立地为氢，C₁-C₆烷基或卤素；R³和R⁴各独立地为氢，卤素，氨基，硝基或三氟甲基；Y为氢，硝基，氨基，一-或二(C₁-C₆烷基)氨基，C₁-C₆烷基烷基羰基氨基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基羰基，羟基，卤素，一-或二(C₁-C₆烷基)氨基磺酰基，或杂环基；并且W为卤素，优选氟或氯。也公开了具有硝基取代基的式(I)化合物可通过催化氢化转化为相应的胺。进一步公开了N-芳基化可在升高的温度下，在适宜的溶剂中，在适宜的碱如碱金属氢化物或碳酸盐存在下进行。然而，所报道的N-芳基化步骤的收率差(见实施例17)并且在该步骤产生的产物必须通过提取和成盐纯化，因此导致该方法不适用于大规模生成。

本发明通过使用有机碱提供适用于大规模生成的有效的、高收率N-芳基化步骤解决了该问题。

                    本发明概述

本发明提供一种制备具有式(1.0)结构的化合物的方法：该方法包括：

(a)、将具有式(2.0)结构的化合物与具有式(3.0)结构的化合物在选自三乙胺；N，N-二异丙基乙胺；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的有机碱存在下反应形成具有式(4.0)结构的化合物并且

(b)、将式(4.0)化合物还原形成式(1.0)化合物，其中X为Cl、Br、I或F。

                  本发明详述

优选地，X为Cl或F，最优选Cl。

优选地，有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(Hüngi′s碱)。

本文某些溶剂或试剂由下列缩写表示：N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)；二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；和二甲基四氢嘧啶酮(DMPU)。

化合物(2.0)和(3.0)可通过商业渠道获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。

步骤(a)优选地在50℃-140℃，更优选100℃-130℃，最优选120℃-125℃的温度下进行。步骤(a)优选地在有机溶剂，更优选质子惰性有机溶剂中进行。可使用的溶剂的实例包括，但不限制于醇、硝基苯、DMSO、DMF、NMP和DMPU。DMSO、NMP和DMPU是特别优选的。优选地，在步骤(a)中所使用的式(3.0)对-卤-硝基苯化合物的量为1-2当量，更优选1-1.5当量，最优选1.3-1.4当量。优选地，在步骤(a)中所使用的有机碱的量为1-3当量，更优选1-2当量，最优选1.2-1.5当量。

优选地，通过加入异丙醇和水产生沉淀来回收在步骤(a)中所制备的式(4.0)化合物。异丙醇是特别优选的，因为它产生大结晶并且过量的对-卤-硝基苯留在溶液中。

在步骤(b)中，将式(4.0)硝基取代混合物还原形成相应的式(1.0)胺。优选地，通过催化氢化或催化氢转移还原方法进行该还原。可用于催化氢化反应的催化剂的实例包括，但不限制于Pd、Ni和Pt。可用于催化氢转移还原反应的氢转移剂的实例包括，但不限制于含有披钯碳的sodium phosphinite一水合物(NaH₂PO₂·H₂O/Pd/C)。