[发明专利]改善三环氨基醇衍生物的溶解度的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改善通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法：其中：

R¹表示低级烷基或苄基；

*表示不对称碳原子；

R²表示氢原子，卤原子或羟基；而且

A表示下列基团中的一个：其中，X表示NH、O或S，其特征在于，应用呈无定形状态的、通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐；一种包含它的药物组合物；以及一种制备它的方法。

背景技术

已知具有β3-兴奋活性的上述通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐(下文将它简称为“通式(1)的化合物”)表现出降血糖活性和脂解活性，所以适用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等。已详细报导了一种制备所述化合物的方法[JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO99/01431]。

至于上文示出的作为治疗或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等药物的通式(1)的化合物的生产，就连简单的报导也没有。过去尚未确定是否能具体地制备含所述化合物的、期望的药物制剂。

本发明的公开内容

在上述情况中，缺乏关于所述药物制剂的适当信息，也不清楚是否可仅仅通过常规制备方法来完成期望的药物制剂的制备，本发明人探讨了这些问题。结果，证实通式(1)的化合物的溶解度远远不够，从而证实口服含所述化合物的常规制剂的吸收性差。

本发明人进行了深入研究以解决上述最近证实的问题。结果，本发明人发现了，通式(1)的化合物具有极好的结晶性，按常规方法制备时以晶体形式获得，从而得出这一可能性，即，这种良好的结晶性降低了所述化合物的吸收性。于是，本发明人通过证实下列情况而完成了本发明：呈无定形状态的通式(1)的化合物的应用显著改善了它们的溶解度，而且在特定的药物上可接受的载体存在下可进一步改善溶解度。

也就是说，本发明涉及一种改善上述通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法，其特征在于，应用呈无定形状态的通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐。

此外，本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含呈无定形状态的上述通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐与药物上可接受的载体；并且涉及它的制备方法。

本说明书包括日本专利申请No.11-283033(它是本申请的优先权的基础)的说明书和/或附图中描述的内容。

实施本发明的最佳方式

JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431公开了制备上述通式(1)的化合物或其盐的方法，还描述了这些化合物很适用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等。

通式(1)的化合物显示良好的结晶性，所以可被轻易纯化。发现了，当在JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431的实施例中所示常规条件下合成它们时，以晶体形式获得它们。

通式(1)中的R¹表示低级烷基或苄基，其中，低级烷基指含1～4个碳原子的直链或支化的饱和烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

通式(1)中的R²表示氢原子，卤原子或羟基。本文应用的卤原子可以是氟、氯、溴或碘，氟、氯和溴是优选的。

通式(1)中的A表示前述式中的取代基之一，其中，X表示NH、O或S。A可能优选是咔唑环。

通式(1)中的*表示不对称碳原子。所以，三环氨基醇衍生物或其盐可能是旋光体。按本发明，不但可选择任意的旋光体，而且可选择外消旋形式(它是旋光体的混合物)。就活性来说，选择旋光R型是特别优选的。

本发明通式(1)的化合物的盐可以是已知的盐，它们的实例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐和甲磺酸盐，以及与旋光酸(例如，樟脑磺酸、扁桃酸或取代扁桃酸)的酸加合盐。在它们中，药物上可接受的盐是特别优选的。

当制备本发明通式(1)的化合物的盐时，可这样以晶体形式获得所述化合物的酸加合盐，即，将所述化合物(游离形式)溶于醇(例如，甲醇或乙醇)，往其中添加相当量至数倍量的酸。使用的酸可以是药物上可接受的无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸或甲磺酸。