[发明专利]改善三环氨基醇衍生物的溶解度的方法

权利要求书

1.一种改善通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐的溶解度的方法：其中：

R¹表示低级烷基或苄基；

*表示不对称碳原子；

R²表示氢原子，卤原子或羟基；而且

A表示下列基团中的一个：

其中，X表示NH、O或S，其特征在于，应用呈无定形状态的、通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐。

2.权利要求1的改善溶解度的方法，其特征在于，应用了一种组合物，该组合物包含无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐，以及一种或多种选自下组物质的药物上可接受的载体：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基β-环糊精、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇。

3.权利要求1或2的改善溶解度的方法，其特征在于，通过粉末X射线衍射法测定的所述无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐的结晶度是55％或更小。

4.权利要求1～3任一项的改善溶解度的方法，其特征在于，所述三环氨基醇衍生物或其盐是：N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺；N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；或者N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺；或其盐。

5.权利要求1～4任一项的改善溶解度的方法，其特征在于，预先将药物上可接受的载体加到所述呈无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐中，药物上可接受的载体的量就1份呈无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐来说是0.1～50重量份。

6.权利要求1～5任一项的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐是从干粉制备的无定形物质，所述干粉是通过喷雾干燥含三环氨基醇衍生物或其盐的溶液、或者含三环氨基醇衍生物或其盐与药物上可接受的载体的溶液或悬浮液而获得的。

7.权利要求6的改善溶解度的方法，其特征在于，在沸点为150℃或更低的挥发性有机溶剂或者沸点为150℃或更低的挥发性有机溶剂与水的混合溶剂中配制含三环氨基醇衍生物或其盐的溶液、或者含三环氨基醇衍生物或其盐与药物上可接受的载体的溶液或悬浮液；而且，喷雾干燥是在200℃或更低的进气温度下进行的。

8.权利要求7的改善溶解度的方法，其特征在于，所述混合溶剂是丙酮和水的混合溶剂。

9.权利要求1～5任一项的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐是通过将通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐研磨而获得的干粉。

10.权利要求1～5任一项的改善溶解度的方法，其特征在于，所述呈无定形状态的三环氨基醇衍生物或其盐是通过将通式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐与药物上可接受的载体混合、再将这样获得的混合物研磨而获得的干粉。

11.权利要求9或10的改善溶解度的方法，其特征在于，用冲击研磨机或研磨机进行研磨处理达5分钟～24小时。

12.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含无定形状态的、通式(1)表示的三环氨基醇衍生物或其盐：其中：

R¹表示低级烷基或苄基；

*表示不对称碳原子；

R²表示氢原子，卤原子或羟基；而且

A表示下列基团中的一个：

其中，X表示NH、O或S，以及药物上可接受的载体。