[发明专利]用作葡萄糖－6－磷酸移位酶抑制剂的芳族二酮基衍生物

说明书

本发明涉及新颖的芳族二酮基衍生物和它们的药学上可接受的盐、酯、醚和其他明显的化学等价物。这些衍生物是葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂，能够用于糖尿病的治疗。本发明进一步涉及这些衍生物的制备方法，涉及这些衍生物和它们的药学上可接受的盐、酯、醚和其他明显的化学等价物作为药物的用途，特别是它们在糖尿病治疗中的用途，还涉及包含这些衍生物、其药学上可接受的盐、酯、醚或其他明显的化学等价物的药物组合物。

肝糖输出率增加是糖尿病的普遍特征。特别是在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中禁食血浆葡萄糖水平与肝糖输出之间存在密切的相互关系。肝内产生葡萄糖的两种途径是糖异生和糖原分解。两种途径的末端步骤都受微粒体葡萄糖-6-磷酸酶的催化，它是血糖水平的稳态调节中的关键酶。还已知这种酶的水平在糖尿病的实验与病理条件中都升高。对这种酶系统进行干涉因此应当导致肝糖产生减少。

肝葡萄糖-6-磷酸酶是多组分系统，由至少三种功能活性组成：葡萄糖-6-磷酸移位酶(T1)、葡萄糖-6-磷酸磷酸水解酶和磷酸/焦磷酸移位酶(T2)。葡萄糖-6-磷酸移位酶有利于葡萄糖-6-磷酸转运至内质网(ER)的腔内。活性部位位于ER腔表面的磷酸水解酶水解葡萄糖-6-磷酸，向腔内释放葡萄糖和磷酸盐。磷酸/焦磷酸移位酶有利于磷酸盐的流出，不过葡萄糖流出的精确机理尚不清楚。

葡萄糖-6-磷酸移位酶的高度底物特异性使其成为潜在的糖尿病治疗中的药理学介入目标。因而，在生理学上已有的糖磷酸酯中，只有葡萄糖-6-磷酸是被移位酶转运的。相形之下，磷酸酶是非特异性的，已知水解各种有机磷酸酯。

文献已经描述了葡萄糖-6-磷酸酶的一系列非特异性抑制剂，例如根皮苷(J.Biol.Chem.(生物化学杂志)242，1955-1960(1967))、5，5’-二硫代-双-2-硝基苯甲酸(Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学与生物物理学研究通讯)48，694-699(1972))、2，2’-二异硫氰酸根合茋和2-异硫氰酸根合-2’-乙酰氧基茋(J.Biol.Chem.(生物化学杂志)255，1113-1119(1980))。EP-A-587 087和EP-A-587 088提出了第一种治疗学上可利用的葡萄糖-6-磷酸酶系统的抑制剂。PCT/EP 98/02247所述Kodaistatins A、B、C和D是第一种来自微生物来源的葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂。

根据本发明的芳族二酮基衍生物可以从名为mumbaistatin的化合物衍生而来。PCT/EP 99/04127描述了mumbaistatin。它是可通过微生物石蕊杀菌素链霉菌(Streptomyces litmocidini)培养而获得的天然产物，其样本已于1997年7月4日保藏在德国微生物与细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ)，入藏号DSM 11641。现已测定了mumbaistatin的结构式如下：

已经发现，某些mumbaistatin衍生物比mumbaistatin本身具有更高的活性，并且更好地为哺乳动物机体所耐受。而且，所分离的mumbaistatin非对映体优于mumbaistatin非对映体混合物。