[发明专利]傅立叶变换拉曼光谱术测量组合物中奥美拉唑异构体的比例

说明书

               相关申请的交叉引用文献

本申请要求美国临时申请：1999年8月26日提交，序列号60/150878的优先权，其全部的公开内容在此引为参考文献。

发明领域

本发明涉及用一种傅立叶变换拉曼光谱仪(FT-Raman)建立标准曲线以精确测定化学组合物中的异构体比例。

发明背景

傅立叶变换拉曼光谱术(FT-Raman)通过用激光激发来表征化学化合物，它会产生弹性散射光(瑞利)和非弹性散射光(拉曼)。用傅立叶变换拉曼滤除强烈的瑞利散射，该散射通常比拉曼散射强度大10⁸倍，经过滤镜后，通过一个光栅使光色散到达检测器上形成光谱。该光谱可提供关于样品的分子键合信息。光线能量损失在分子振动上，引起拉曼位移，即ν_激光-ν_散射＝Δν_拉曼。傅立叶变换拉曼的频率范围是约4000cm^-1～约50cm^-1，以拉曼激光频率校正。在这些专利中已经公开了拉曼光谱的应用，如Dudenbostel Jr.的美国专利2527121，其公开内容在此引为参考文献。

用来抑制胃酸分泌的各种化合物在本领域内是已知的，包括一类苯并咪唑取代的化合物，其中之一是奥美拉唑。奥美拉唑目前在商品化的美国处方药Prilosec^(Merck公司出品，Raway，新泽西)中广泛地用作活性药物成分(API)。具体地说，美国专利4255431(在此称之为431专利)声称这些通常由431专利中的通式(III)表述的苯并咪唑取代化合物可能包括奥美拉唑。在431专利中提出了制造这些化合物的各种方法。出于制备奥美拉唑及其药物配方的目的，美国专利4255431的公开内容在此引为参考文献。

431专利的疑问之处在于已经认为奥美拉唑化合物在苯并咪唑部分中含有单个5-OCH₃结构(见表1和2，于431专利的实施例23)。标准的参考文献也认为奥美拉唑无疑含有此“5-甲氧基”结构，包括“美国药典，国家处方集”，USP 24，NF 19(2000年1月1日)，1217页；医师桌面处方参考文献(Physicians’Desk Referance^)，51版，1997，516页；和“Merck索引(Merck Index)”，12版，1996，条目6977的1174页，这些参考文献的公开内容在此引为参考。为准确用药必需要正确地测定奥美拉唑(API或药品)的结构。因其固态中存在各种或不同的异构体形式，所以迄今为止对奥美拉唑化合物的认识还是不太清楚，而且难以确定单个异构化混合物的数量。

发明概述

本发明涉及精确测定一种化学组合物中的异构体比例，特别是对于5-甲氧基和6-甲氧基异构体化学组分比例固定的奥美拉唑组合物。在奥美拉唑内5-甲氧基和6-甲氧基比例是用傅立叶变换拉曼光谱术进行测定以量度、监视和/或控制正确的异构体比例。

附图简述

图1表示本发明的纯6-甲氧基、基本纯净的6-甲氧基、93％6-甲氧基、88％6-甲氧基(2个光谱)、84％6-甲氧基和59％6-甲氧基的奥美拉唑组合物在1330cm^-1～1390cm^-1之间的傅立叶变换拉曼光谱的谱图。

图2表示对每个标准值的平均去卷积的回归分析和对标准光谱进行计算部分最小二乘法分析。

图3A到3D分别表示纯6-甲氧基、88％的6-甲氧基、甘露醇和Prilosec^的傅立叶变换拉曼谱图。

优选实施方案的详细描述

本发明涉及精确测定一种化学组合物中的异构体比例，特别是对于5-甲氧基和6-甲氧基异构体化学组分比例固定(在此简称为“5/6-甲氧基”)的奥美拉唑组合物。测定奥美拉唑中5-甲氧基和6-甲氧基异构体组分之一或两者的相对含量，是通过奥美拉唑组合物有关标准曲线的5/6-甲氧基异构体标准来确定。傅立叶变换拉曼光谱(FT-Raman)用来表征奥美拉唑样品的化学结构，结果表明显著的5/6-甲氧基峰位于约1345cm^-1～约1360cm^-1的范围内(6-甲氧基)和约1360cm^-1～约1370cm^-1的范围内(5-甲氧基)。