[发明专利]稳定性改善的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及送递药物活性成分的组合物的稳定性的改善。当以各种产品形式包括送入口腔最终被吞咽的液态酏剂使用，或是可以通过填充液体的锭剂、液计量给药装置、喷雾器和液体释放可食胶囊送递时，这些组合物非常地稳定。这些组合物尤其可用于治疗与呼吸道疾病相关的病症。

发明背景

送递药用活性成分的途径包括通过鼻内、肺部、颊、舌下、透皮、阴道和直肠和眼睛给药来送递活性成分。然而，最普通的是吞咽的组合物。当这些组合物被吞咽时，它们进入肠胃道并被吸收到全身血循环中。由人吞咽的物品(包括食物、饮料和药物)进入胃并从胃流入肠。许多与食物、饮料或药物相关的化合物穿透肠胃道的粘膜，并进入从肠流出的肠系膜静脉的血液中。自肠系膜静脉流出的血流进入肝。肠粘膜和肝中的代谢酶可以化学地改变从肠通过肝进入身体全身血循环的物质的性状。

呼吸道疾病包括范围广泛的疾病，包括病毒感染和对吸入的过敏原的过敏反应。人上呼吸道中的病毒感染导致的疾病通常称为感冒或流感。这种疾病在人群中是非常普遍的且能造成明显的不适和痛苦。过敏原的吸入也会对人群起到与病毒感染相同或更大程度的负面影响。

还未有被视为预防病毒感染或过敏的有效和方便的方法。当被病毒感染时，身体的天然防御机制与感染对抗的时间范围为3天至2周。此时，最常规使用的药物来治疗这些呼吸道疾病的症状即不适。这些症状包括鼻塞和流涕、鼻喉痛和发炎、咳嗽、全身痛、发烧和头痛。在这些症状中，发作不能控制的咳嗽被许多人视为是最严重的问题和不适。咳嗽干扰了正常的呼吸，从而增加了头痛和咽喉痛，并使患者及与患者同住的其它人失眠。

用于治疗上述病症的组合物通常为以下药理学分类中的一种：抗组胺药、减充血剂、镇咳药、祛痰剂、粘液溶解药、止痛药、解热药和抗炎药。这些组合物被制备成许多产品形式，最普遍的是吞服用的液体糖浆和酏剂、口腔滴液和锭剂以及吸入剂，和局部乳膏和乳液(能释放挥发剂被吸入通过鼻腔后进入呼吸道)。通常迅速吞服这些组合物，或将它们缓慢地溶解于口腔中。它们通常含有活性剂如愈创木酚甘油醚(协助身体除去过量的呼吸粘液或痰液)、苯海拉明(减少在体应答病毒感染而产生的组胺负面效果包括咳嗽和其它症状)和右美沙芬(在人脑的一部分中起作用控制咳嗽反射)。在这些活性成分中右美沙芬是世界上减轻咳嗽最常用的活性成分。

Pankania等人(Boots Company)的美国专利No.4,839,176(1989年6月13日)公开了在制造含有CMC的药片中亚硫酸氢盐的用途来避免降解。Keel等人(Monsanto)的美国专利No.4,474,985(1993年9月25日)公开了增加粗N-氨基苯酚的无色保质期的方法。该方法包括将粗N-乙酰基氨基苯酚溶解于含有还原剂(如偏亚硫酸氢盐)的溶剂中。Haslam等人的美国专利No.4,478,882(1984年11月23日)和美国专利No.4,474,752(1984年11月2日)(都转让给Merck&Co.)公开了含有进入体腔后使液体凝胶化的聚合物的组合物。所公开的是一系列微生物防腐剂包括亚硫酸氢钠和硫代硫酸钠。就本发明申请人所知本领域尚未证明通过所含溶液或液态基础的产品形式所提供的特殊化学稳定益处。

发明概述

至今还未实现的是，当将特殊的试剂加入组合物时，可对与传统溶剂混合的活性化合物起正影响。惊人的是，在含有药用活性成分的液态组合物中，某些混合的鳌合剂和还原剂能改善这些组合物中活性成分的稳定性。

本发明的组合物提供了优异的口服产品形式的送递。当掺入到各种口服产物形式(包括酏剂、填充液体的锭剂、液计量给药装置、喷雾器和液体缓释可食胶囊)时，这些组合物也还具有极好的保质期。这些组合物尤其可用于治疗与呼吸道疾病相关的症状。

在细致而勤奋地研究了活性化合物的药用、治疗和副作用特性后，实现了能起到改善治疗效果的正面作用而不增加副作用或毒性的组合物。这些化合物可以改善用于送递这些组合物的产品形式的稳定性。该益处的实现，是通过向含活性成分的制剂中加入可改善该活性成分在制剂中稳定性的试剂。这些试剂可有效地降低和甚至消除因活性成分的氧化降解途径而造成的不稳定性，从而延长了组合物的存放期。