[发明专利]用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素类似物

说明书

发明领域

本发明涉及人体甲状旁腺激素类似物，该药物被发现可以有效治疗骨质疏松症。

发明背景

骨质疏松症是造成老年人，特别是老年妇女残疾的主要原因。最近已认识到人体甲状旁腺激素(hPTH)和某些类似物是促进骨骼生长的刺激物，其益于治疗骨质疏松症。骨质疏松症是一种不断恶化的疾病，最终导致骨骼总质量的减少和骨骼脆性的增加。这也常常导致了负载骨骼的自发骨折和精神、肉体非移动伤害的退化特征。

绝经后的骨质疏松症是由于雌性激素的消失造成的，雌性激素的消失触发了长达十多年的加速增加旧骨骼消溶与新骨质形成之间的不平衡的骨骼的转变。并导致了负载骨骼变细、孔隙度增加和小梁的损耗。骨质疏松症也和甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进、库兴氏综合症和某些类固醇药物使用有关，传统的治疗方法包括在饮食中增加钙质、雌激素治疗和增加维他命D的剂量，但是主要的是具有如抑制破骨细胞吸收作用的反吸收药物的药剂。

甲状旁腺激素(PTH)是由甲状旁腺产生的，是血液中钙含量的主要调节者。PTH是一种多肽，合成的多肽可以通过由Erickson和Merrifield公开的方法来制备，见The Protein，Neurath等人.，Eds.，AcademicPress，New York，1976，Page257，并且通过Hodges等人(1988)PeptideResearch 119或者通过Atherton，E.和Sheppard，R.C.Solid PhasePeptide Synthesis，IRI Press，Oxford，1989的方法改进。

当血清中钙质减少到正常水平以下，甲状旁腺释放PTH并且钙质水平通过骨骼钙质的消溶、通过来自肠的钙质的吸收、通过来自肾小管原尿的钙的肾脏重吸收而增加。虽然连续注入的低水平的PTH能够移去骨骼中的钙质，但是间歇性注入同样低剂量的PTH实际上促进了骨骼的生长。

在美国专利4086196中，Tregear描述了人体甲状旁腺激素类似物并且声称根据在一次体内vitro细胞化验的腺苷酸环化酶的刺激物，起初的27-34个氨基酸是最有效的。在美国专利4771124中，Rosenblatt公开了人体甲状旁腺激素类似物的特征，其中，Trp23由氨基酸苯基丙氨酸、亮氨酸、已氨酸、缬氨酸、酪氨酸、β-萘胺，α-萘胺替代作为一种PTH对抗剂。这些改进的hPTH类似物也去掉了2和6终端氨基酸，导致了在治疗骨质疏松症中失去了促效药大部分活性。这些类似物设计为PTH和与PTH有关的肽的抑制剂。这些类似物被宣称可能对于治疗与某些肿瘤有关的过量血钙有用。

在1993年4月15日公布的WO93/06845中，Pang等人描述了包括hPTH类似物Arg²⁵ 、Lys²⁶、Lys²⁷替代物，其带有大量氨基酸，包括丙氨基酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、氨基乙酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯胺酸、丝胺酸、苏胺酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。他们同时宣称该类似物对骨质疏松症的治疗有效并且对血压和平滑肌的影响很小，但没有提供来自动物或人体试验的支持数据。

其它公开所关注hPTH类似物的参考文献是Condon和Morze的PCT专利WO9851324，Chorev等人的美国专利5747456，和Rosenblatt等人的美国专利5717062。这些参考文献公开了一些涉及13-17和26-30环化的单环和双环环化物。

PTH通过两个第二信使系统----Gs-蛋白质活性腺苷酸环化酶(AC)和Gq-蛋白质活性磷脂酶C_β的活性进行控制。后者导致一种由胞结合蛋白质激酶Cs(PKC)活性的刺激。在一老鼠的骨肉瘤(RCO)细胞系中显示，PKC活性需要PTH29-32残基(Jouishomme等人(1994)J.Bone MineralRes.9，(1179-1189))。已经确立骨骼生长的提高，即对于治疗骨质疏松症的效果是通过与肽序列性能的结合来增加AC活性。自然的h(PTH)-(1-34)序列已经显示具有所有这些活性。典型的h(PTH)-(1-34)序列显示为(A)：Ser Val Ser Glu Lle Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys HisLeu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys LeuGln Asp Val His Asn Phe-OH(系列ID号：1)A