[发明专利]通过多位点结合的寻靶多体造影剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于诊断成像的造影剂。具体说，本发明涉及新型多体化合物，其在结合时表现出改善的与生理相关的靶标如蛋白质的亲和力和惊人地改善的的弛豫率(relaxivity)特性。这种化合物包括：

a)两个或多个影像增强的部分(“IEMs”)；

b)两个或多个靶标结合的部分(“TBMs”)，提供体内定位和多体刚性化；

c)用于上述部分连接的构架(“骨架”)；

d)将IEMs连接于构架的任选的连接基(“连接基”)。

本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和在成像过程中用这些化合物和组合物于反差增强的用途。

发明背景

诊断成像方法如磁共振成像(MRI)、X-射线、核放射性药物成像、紫外线-可见光-红外线光成像和超声，已多年用于医学诊断。人们用添加的造影剂来改善或增加成像的分辨率或提供特定的诊断信息。在一些情况中如用超声波进行成像，造影剂的引入还是最近的事。

为了有效，造影剂必须与成像方法中所用的电磁辐射的波长相干涉，改变组织的物理特性来得到改变的信号，或在放射性药物的情况中自身提供放射源。MRI和光学成像方法是独特的成像技术，因为它们产生对化学环境敏感的复杂信号。虽然无论这些试剂在血浆中是游离的、或是结合于蛋白质或其它靶标、或被捕获于骨骼中，从X-射线或放射性核素试剂得到的信号都是保持相同的，但一些MRI和光学成像的造影剂在不同的生理环境中有不同的信号特性。一种光学染料在结合时可表现出其吸光度、反射率、荧光、磷光、化学发光、散射或其它光学特性的变化。重要的是，造影剂必须充分灵敏且存在的浓度足够高，从而能够观察到信号的变化。

通过增加IEM的数量来改善对比度的尝试

寻靶试剂应送递有意义的浓度的成像部分到靶标，从而在成像过程中能观察到信号的充分改善。获得充足的灵敏度是一重要的问题，尤其对MRI而言，其需要浓度范围为10-1000微摩尔(μM)的影像增强的部分来产生足够的信号。如果要寻找的靶标以低浓度存在时，对寻靶试剂而言这一问题又进一步复杂化。例如，为了将以低于μM浓度存在的生物受体靶标成像，在靶标部位需要更大地提高信号来提供充足的成像对比度。业已通过用(1)药物送递载体，提供高局部浓度的造影剂，(2)单个造影剂中含有多个IEM[参见，Martin V.V.，等人Bioconjug.Chem.，6：第616-23页(1995)；Shukla，R.等人.，Mag.Reson.Med.，35：第928-931(1996)；Ranganathan，R.S.，等人，Invest.Radiol.，33：第779-797页(1998)]，或(3)具有改善的信号增强特性的特定结构的IEM，来达到增加对比度的目的。理想的寻靶造影剂应有效地将IEM和改善的信号增强特性结合在一起。

为了将大量影像增强的部分结合到造影剂中，已将高浓度低分子量的造影剂装在合适的药物送递载体中，如聚合载体或脂质体[Bulte J.W.，等人，J.Magn.Reson.Imaging，9：第329-335页(1999)]。不幸的是，这些材料很难指向靶标。

为了增加影像增强部分的数量，研究者已经创造了例如与多个IEM相缔合的聚合物、树枝状聚合物(dendrimer)、和有机化合物。大量IEM如用于MRI的Gd(III)螯合物可以共价连接于聚合物上[Schunmann-Giapieri，G.等人，J.Invest.Rad.，26：第969-974页(1991)；Corot，C.等人Acta Rad.，38：S412第91-99页(1997)]和树枝状聚合物上[Jacques，V.，等人，J.Alloys Cmpd.，249：第173-177页(1997)；Margerum，L.D.，等人，J.Alloys Compd.，249：第185-190(1997)；Toth，E.，等人Chem.Eur.J.2：第1607-1615页(1996)]。聚合试剂通常包括分子量分布很宽并很复杂的品种的混合物。这些异质的特性对该试剂的性能有不良影响，且使表征变得困难。另外，在合成上很难选择性地将TBM和多种IEM一起引入。因此，需要一种良好确定的同质分子用作能对靶标提供充足成像增强作用的造影剂。