[发明专利]氮杂环烷酮丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

                             发明背景

发明领域

本发明涉及用作蛋白酶抑制剂的新化合物，特别是涉及新的一类通过抑制Xa因子而抑制凝血酶产生的抑制剂、其可药用盐及其可药用组合物。

相关技术

蛋白酶是在单一的、特异性肽键上裂解蛋白质的酶。蛋白酶可以分成四类：丝氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸性或天冬氨酰蛋白酶以及金属蛋白酶(Cuypers et al.，J.Biol.Chem.257：7086(1982))。蛋白酶对诸如消化、血块形成和溶解、生殖以及对外来细胞和有机体的免疫反应的各种生物活性而言是必需的。异常的蛋白水解与人类和其它哺乳动物的大量疾病病症有关。据推测，人嗜中性蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G会导致以组织破坏为标志的疾病病症。这些疾病病症包括肺气肿、类风湿性关节炎、角膜溃疡和肾小球性肾炎(Barret，in Enzyme inhibitors as Drugs，Sandler，ed.，University Park Press，Baltimore，(1980))。其它蛋白酶，例如，纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶原活化剂、顶体蛋白和激肽释放酶，在哺乳动物的正常生物学功能中起关键作用。在许多情况下，在对哺乳动物进行治疗的过程中，瓦解一种或多种蛋白水解酶的功能是有益的。

丝氨酸蛋白酶包括，例如，弹性蛋白酶(人白细胞)、组织蛋白酶G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶活化剂、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、Xa因子和激肽释放酶。

人白细胞弹性蛋白酶是在炎症部位由多形核白细胞释放，因而是大量疾病病症的病因。组织蛋白酶G是另一种人嗜中性丝氨酸蛋白酶。对这些酶活性具有抑制能力的化合物被认为具有抗炎效果，能用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎性疾病以及肺气肿。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。这些酶的抑制剂可用于治疗胰腺炎。尿激酶和纤溶酶原活化剂的抑制剂可以用于治疗诸如良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣的细胞过度生长性疾病。

丝氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中占据核心地位，并且，作为一种对因子蛋白质，对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元诱发大量的作用。通过内源性途径的凝血级联激活(接触激活)或通过外源性途径的凝血级联激活(通过血浆暴露于非内皮表面、管壁破损或组织因子释放而激活)导致一系列集中于凝血酶的生化演变。凝血酶裂解纤维蛋白原，最终导致形成止血栓(血块形成)，通过细胞表面凝血酶受体的独特蛋白水解裂解作用有效地激活血小板(Coughlin，Seminarsin Hematology 31(4)：270-277(1994))，并通过反馈机制自我扩增其本身的产生。因此，凝血酶功能抑制剂对心血管和非心血管疾病宿主具有治疗效果。

Xa因子是凝血途径中的另一种丝氨酸蛋白酶。Xa因子与磷脂膜上的Va因子和钙缔合形成凝血酶原酶复合物。该凝血酶原酶复合物随后将凝血酶原转化成凝血酶(Claeson，Blood Coagulation andFibrinolysis 5：411-436(1994)；Harker，BloodCoagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)：S47-S58(1994))。由于直接的凝血酶抑制剂仍允许大量的新凝血酶生成，因此，Xa因子抑制剂被认为比直接抑制凝血酶的试剂更具优点(Lefkovits and Topol，Circulation 90(3)：1522-1536(1994)；Harker，BloodCoagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)：S47-S58(1994))。