[发明专利]超细微粒和纳米颗粒的保护性制备方法

说明书

本发明涉及超细微粒和纳米颗粒及其无水或有极少水和/或无增塑剂和/或降低温度负荷条件下的保护性制备方法。

发明背景

按照组分可将微粒和纳米颗粒分为三大类，颗粒由以下组分构成：

I.纯药物，

II.纯基体物料(例如聚合物、天然大分子、脂类)，

III.荷载活性成分的基体物料。

粒径10μm以上的颗粒可很容易地用常规粉碎技术如用研杵研磨，有时用氮冷却获得。而制备小于10～20μm的超细颗粒，尤其是小于1μm的纳米颗粒，特别是100nm的纳米颗粒，则比较难。

气喷粉碎产生的颗粒分布体直径高达25μm(Peters，K.，静脉输注难溶药物的纳米悬浮剂-消毒灭菌和长期储存期间的稳定性，22^ndInt.Symp.CRS，1995年，2212)；此外，热负荷和与氧接触会破坏敏感的活性成分的化学稳定性。

在水中实施湿式粉碎方法(List，P.H.，《药剂学(Arzneiformenlahre)》，第3版，1982年，WVG，斯图加特)通过适当冷却尽管可降低热负荷，但是这种方法却不适合容易水解的活性成分。

另一种制备方法是颗粒沉淀法，例如制备药物纳米颗粒的沉淀法(所谓水溶胶)(Sucker，H.，水溶胶-胃肠外用难水溶活性成分的另一产品，见：Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(编著)，制药工艺技术：现代药剂(Pharmazeutische Technlogie：ModerneArzneiformen)，第2版，1998，WVG，斯图加特)。其缺点是一般必须添加有机溶剂(产物中有有机溶剂残留)。另外一个问题是药物必须是至少在一种溶剂中可溶的。同时这种溶剂又必须是与一种非溶剂可混的，以便按照Ostwald-Mier法通过将这种溶剂加于这种非溶剂而使这种颗粒以细分散体的形式沉淀出来。所产颗粒还必须在沉淀过程中防止因稳定性表面活性剂混合物的技术性选择而变大，并且为了长期储存必须是稳定化的。

制备微粒和纳米颗粒的其它方法例如有喷雾干燥法(Wagenaar，B.W.，Muller，B.W.，吡氧噻嗪从喷雾干燥生物降解微球中的释放，Biomaterials 1994，15，49-53)、溶剂蒸发法(Nihant，N.，等双乳化/蒸发技术制备的聚交酯微粒。I.初级乳化稳定性的作用，Pharm.Res.，1994，11，1479-1484)、溶剂沉积和相分离(Speiser，P.P.，纳米颗粒，见：Muller，P.H.，Hildebrand，G.E.，(编著)，制药工艺技术：现代药剂，第2版，1998，WVG，斯图加特，339-357)。不过这些方法一般都有有机溶剂，此外，与水接触是不可避免的(Fahr，A.，Kissel，T.，微粒与埋入物：胃肠外用药品剂型，见：Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(编著)，制药工艺技术：现代药剂，第2版，1998，WVG，斯图加特，243-259)。

于是高压均化被用作通过颗粒粉碎避免有毒有机溶剂来制备微粒和纳米颗粒的另一种取代方法。待粉碎的聚合物(Muller，B.W.，假胶乳与微粒或纳米颗粒及含这些物质的药品制剂的制备方法，EP 0 605933 B1，1998)或药物(Liversidge，G.G.，表面改良的药物纳米颗粒，USA-A-5 145 684，1991；Haynes，D.H.，磷脂包衣的微晶：水不溶药物的可注射配方，US-A-5 091 187，1992；Westesen，K.，固体脂类颗粒、生物活性剂颗粒及其生产和使用方法，国际专利申请WO94/20072，1994)在水中分散，然后使这种悬浮液通过高压均化器。其缺点是所有制备方法都使待粉碎的颗粒暴露于水中，尤其要说明的是，若是聚合物的话还必须提高温度负荷，添加一种毒理学上不受欢迎的增塑剂，例如若是乙基纤维素的话则要添加0.3％～10％的增塑剂(Muller，B.W.，假胶乳与微粒或纳米颗粒及含这些物质的药品制剂的制备方法，EP 0 605 933 B1，1998)。药物也会熔化(Westesen，K.，固体脂类颗粒、生物活性剂颗粒及其生产和使用方法，国际专利申请WO94/20072，1994)，这种药物除了化学稳定性受损外，还有均化后不再结晶的倾向(Siekmann，B.，Westesen，K.，辅酶Q10纳米颗粒的制备及其水分散的理化特性，Pharm.Res.，1995，12，201-208)。

因此普遍需要一种根据待均化物料特性设计的保护性粉碎方法：