[发明专利]用于治疗腿不宁综合症的药物

说明书

本发明是关于一种对治疗腿不宁综合症(RLS)更有效的活性物质的新颖组合物，它由一种α2-激动剂(α2-agonist)及另一种在其用作单一疗剂时可减轻RLS的症状的神经精神性药物所组成。

                          发明背景

腿不宁综合症是一种神经障碍，其本身表现主要是腿部的感觉障碍，例如：抖动、拖步、撕裂感、发痒、灼热、痉挛或疼痛且在这种症状中引发不可控制的强制性运动。这种障碍经常是在患者休息时发生。特别是在晚上，睡眠期间，这种感觉障碍及因而发生的强制性运动导致腿不宁症及睡眠障碍。

RLS可发生在任何年龄，随着年龄增加而发病频率提高。在一般人口中的普及率约为5％。RLS综合症的特征是造成睡眠问题的最普通的原因。RLS造成7％的20-40年龄段人，18％的40-60年龄段人及33％的超过60年龄段人的睡眠及苏醒问题。

当患者的睡眠或生活质量受RLS的影响渐增或患者受白日倦怠所苦时，就应进行治疗。需受治疗的年龄通常落于40-50年龄间。在治疗试验中，使用多巴胺激动剂，阿片制剂(opiats)，苯并二氮类(benzodiazepine)，氨甲酰氮(carbamazepine)，氯压定(clonidine)的单一疗法或组合使用左旋多巴(L-DOPA)和多巴脱羧酶抑制剂具有不同程度的成功率。已有许多研究将L-DOPA应用于RLS中。于长期治疗中，可显著减轻病情并改善生活及睡眠的质量。然而，L-DOPA疗法的缺点为其对许多患者会有效用下降和/或使RLS问题转移至晨间(回弹现象)或下午(加强)。

多巴胺激动剂的个别短期治疗试验已经进行。所试验的多巴胺激动剂包括：溴麦角环肽(bromocryptine)，卡麦角林(cabergoline)，α-二氢麦隐亭(alpha-dihydroergocryptine)，麦角乙脲(lisuride)，硫丙麦角林(pergolide)，帕米沛松(pramipexole)及罗吡尼洛(ropinirol)。所有这些多巴胺激动剂均被发现具有疗效。多巴胺激动剂的长期治疗试验的结果尚未获得，故经长期使用后的活性丧失问题(快速反应法(tachyphylaxis))尚不得而知。多巴胺激动剂的缺点乃是其所产生的副作用，例如：恶心，呕吐，晕眩，低血压，便秘及失眠，其通常发生于初期及剂量依赖期间。

使用抗帕金森药物：帕米沛松，(S)-2-氨基-6-n-丙胺基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，用于治疗RLS的一种D2/D3激动剂，描述于WO 98/31362中，其全文列入为本文的参考。

苯并二氮及阿片制剂对RLS也有效。然而，由于其具有依赖性及耐受力增强的危险，因此这种物质仅可在限定条件下使用于治疗中。

氨甲酰氮仅在一些部分公开的试验中对RLS进行试验。其仅可舒解部分不适且目前看来并非治疗RLS的适宜药物。

氯压定，2-(2，6-二氯苯氨基)-4，5-二氢咪唑，原来被开发为抗高血压及缩瞳药，它在RLS治疗中已于4个公开试验，2个双重盲测，以安慰剂为控制组的试验中及一个单一病例研究中进行研究。每日剂量为0.1-0.9毫克。患者表示例如：感觉异常，强迫运动及日间倦怠有(令人满意地显著)所减轻。依据客观多体诺图谱(polysomnographic)测量参数，其睡眠潜伏状态的确有缩短，但睡眠质量、苏醒频率或睡眠中的周期性的腿部运动(PLMS)并不受影响。因为作为较有效的单一疗剂的物质仍有可取，但氯压定为目前唯一被核准在某种情况下可作为治疗的替代性形式。

大部分单一疗剂及另一缺点是所使用的活性物质的量必须随时间而增加以确保治疗成功。

出乎意料地，已发现组合施用α2-激动剂及另一种也可在单一疗法中减轻RLS症状的神经精神性药物，意外地对RLS症状有协同性抑制作用。事实上，已发现将两种活性物质组合时，其使用剂量可显著低于单一疗法中的剂量。于组合治疗中，RLS患者的状况可于短期内达到较有关的单一疗法有更显著的改善，虽然后者须长期施用且使用相当高的剂量。

                       发明的内容

本发明是关于一种用以治疗腿不宁综合症的活性物质组合物，其由α2-激动剂及另一种在单一疗剂时也可减轻RLS症状的神经精神性药物所组成，该组合物可克服由现有技术中已知的单一疗法的缺点。