[发明专利]神经调节肽B和生长抑素受体拮抗剂

说明书

本发明背景技术

哺乳动物的铃蟾肽(Bn)相关肽、胃泌素释放肽(GRP)和神经调节肽B(NMB)具有广泛的生物学和药理学作用。这些作用包括刺激许多胃肠激素和肽的释放，刺激外分泌腺分泌趋化性、平滑肌的收缩，对中枢神经系统的作用如温度调节、行为作用、生理节奏节律的维持、抑制TSH释放和饱满感。Bn相关肽也可用作许多正常细胞(例如，支气管细胞、子宫内膜细胞和3T3细胞)和肿瘤细胞诸如人小细胞肺癌细胞、大鼠肝细胞的肿瘤细胞、前列腺细胞和乳腺腺癌细胞。

最近的结构-功能和克隆研究证明至少有两种受体介导Bn相关肽的作用。一种，GRP-优先亚型(GRP受体或GRP-R)，对GRP具有很高的亲合力而对NMB的亲和力很低，而另一种，NMB-优先亚型(NMB受体或NMB-R)，对NMB具有很高的亲合力而对GRP的亲和力很低。这两种受体广泛存在于中枢神经系统和胃肠道中。直到最近，仍然不清楚介导各种过程中的Bn相关肽或介导各种报道的生物学作用的其受体亚型的生理学重要性。

已经有5种不同的Bn-受体拮抗剂得到了描述。Jensen，R.T.等，Trends Pharmacol.Sci.12：13(1991)。许多这些拮抗剂对GRP受体具有很高的效能、长的作用时间和选择性，因此可用于确定GRP或GRP受体在体内介导各种生理学现象中的作用。但是，目前很少对具有足够选择性或有效的NMB受体的拮抗剂进行描述。(参见，例如，Coy，D.，和Taylor，J.，美国专利5,462,926.)另外，已表明NMB可用于抑制肺癌和神经胶质瘤(Cancer Res.1991 Oct 151：19 5205-11；J Cell Biochem Suppl1996 24：237-46，Peptides 1995 16：6 1133-40；J Pharmacol ExpTher 1992 Oct 263：1 311-7)、刺激食欲(Eur J Pharmacol 1994 Dec 12271：1 R⁷-9；Am J Physiol 1997 Jan 272：1 Pt 2 R433-7；PharmacolBiochem Behav 1996 Aug 54：4 705-11)、刺激TSH分泌(甲状腺功能减退)(Regul Pept 1996 Nov 14 67：1 47-53)、和抑制醛固酮分泌(醛甾酮过多症)，(Histol Histopathol 1996 Oct 11：4 895-7)。因此，本发明化合物可用于研究NMB的生理作用、开发治疗NMB相关适应征的治疗组合物。

如本领域所已知的，生长抑素的兴奋剂和拮抗剂用于治疗各种医学病症和疾病，例如抑制幽门螺杆菌增殖、肢端肥大症、再狭窄、节段性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合征、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、肠应激综合征、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流和治疗内分泌疾病和/或病症，例如库欣综合征、促性腺激素肿瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特氏病和多囊卵巢病；用于治疗各种类型的癌症，例如甲状腺癌、肝细胞瘤(hepatome)、白血病、脑膜瘤和与癌症有关的病症例如癌性恶病质；用于治疗低血压病症例如直立低血压和餐后低血压以及恐慌发作；GH分泌腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌腺瘤。2型而不是5型亚型受体的激活与治疗催乳激素分泌腺瘤有关。其它与生长抑素亚型的激活有关的适应征是抑制胰岛素/或高血糖素，尤其是糖尿病、高脂血、胰岛素不敏感性、X综合征、血管病、增殖性视网膜病、黎明现象和肾病；抑制胃酸分泌、尤其是消化性溃疡、肠皮瘘和胰皮瘘、倾倒综合征、水泻综合征、急性或慢性胰腺炎以及胃肠激素分泌瘤；抑制血管发生，治疗炎性疾病例如关节炎；慢性同种移植物排斥；血管成形术；预防移植脉管和胃肠出血。生长抑素兴奋剂也可用于减轻患者的体重。因此，本发明化合物可用于前述的方法。

最近，据报道，天然的生长抑素(SS)、生长抑素-14(SS-14)在3T3细胞和人小细胞肺癌细胞的氚核萃取液中抑制¹²¹I-GRP的交联得到120kD蛋白质，上述细胞已知具有铃蟾肽受体。最近的研究也已证实SS-14也能稍稍抑制与鸦片制剂受体的结合，并且随后的结构-功能可确定各种D-氨基酸取代的和受限氨基酸取代的环生长抑素类似物，该类似物用作有效的微(mu)阿片样物质受体拮抗剂。