[发明专利]神经调节肽B和生长抑素受体拮抗剂

权利要求书

1.一种下述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

(R¹R²)-AA¹-AA²-AA³-AA^3b-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷-AA^7b-AA⁸-R⁵

                          (I)

其中

AA¹、AA²、AA³、AA^3b、AA⁴、AA⁵、AA⁶、AA⁷、AA^7b和AA⁸的每个α-氮独自被(C_1-4)烷基、(C_3-4)烯基、(C_3-4)炔基、或(C_1-6)烷基-C(O)-选择性取代；

AA¹为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R¹¹、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Dip、Gln、Glu、Hca、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；

其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO₂、OH、CN、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_1-6)烷氧基、Bzl、O-Bzl和NR⁹R¹⁰；

AA²为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R¹¹、Aic、Arg、Hca、His、Hyp、Pal、F₅-Phe、Phe、Pro、Trp、和X⁰-Phe Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、和Pyp；

AA³为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Mac、Macab和选择性取代的芳族α-氨基酸；

其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO₂、OH、CN、(C_1-4)烷基、(C_2-4)烯基、(C_2-4)炔基、(C_1-4)烷氧基、Bzl、O-Bzl、NR⁹R¹⁰、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、I-Iqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、和Pyp；

AA^3b为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Pal、4-Pal、His、Arg、Nal、Trp、Bpa、F₅-Phe、Phe、X⁰-Phe、R¹¹、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；

AA⁴为选择性取代的氨基酸或选择性取代的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；

其中所述的选择性取代的氨基酸选自Trp、Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、4-Pip-Gly、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和4-Pip-Ala；

其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R³和R⁴选择性取代；并且

其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO₂、OH、CN、(C_1-4)烷基、(C_2-4)烯基、(C_2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR⁹R¹⁰；

AA⁵为空缺、R¹¹、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Bpa、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nal、Nle、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、Val、Pal、F₅-Phe、Phe、X⁰-Phe、或选自以下的氨基酸的选择性取代的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R³和R⁴单或二取代；

AA⁶为空缺或为选自R¹¹、选择性取代的芳族α-氨基酸、Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；

AA⁷为空缺或为选自R¹¹、选择性取代的芳族α-氨基酸、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、Aic、β-Ala、Arg、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nle、Pip、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Val、Tic、Htic、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、hArg、Bip、Bpa、Dip、Pal、Sala和X⁰-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；

AA^7b为空缺或为选自R¹¹、Bpa、Phe、F₅-Phe、X⁰-Phe、Nal、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；

AA⁸为空缺或为选自R¹¹、Maa、Maaab、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、F₅-Phe和X⁵-Phe，和选择性取代的芳族α-氨基酸的氨基酸的D-或L-异构体；R¹和R²各自独自为H、E-、E(O)₂S-、E(O)C-、EOOC-、R¹³或空缺；R³和R⁴各自独自为(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C_1-6)烷基、苯基-(C_2-4)烯基、苯基-(C_2-6)炔基、萘基-(C_1-6)烷基、萘基-(C_2-6)烯基、萘基-(C_2-6)炔基、(环(C_3-7)烷基)-(C_1-6)烷基、(环(C_3-7)烷基)-(C_2-6)烯基、(环(C_3-7)烷基)-(C_2-6)炔基、杂环基-(C_1-4)烷基、杂环基-(C_2-4)烯基、杂环基-(C_2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、或二苯甲基；R⁵为-OR⁶、-NR⁷R⁸或空缺，

其中R⁶、R⁷和R⁸各自独自为H、(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C_1-6)烷基、苯基-(C_2-6)烯基、苯基-、(C_2-6)炔基、萘基-(C_1-6)烷基、萘基-(C_2-6)烯基、萘基-(C_2-6)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基或二苯甲基；R⁹和R¹⁰各自独自为H、(C_1-6)烷基、(C_3-4)烯基、(C_2-4)炔基、1-金刚烷基或2-金刚烷基；R¹¹每次出现时独自为下式的D-或L-氨基酸：

其中m和n各自独自为1、2或3，p为0、1或2；R¹²每次出现时独自为下式的选择性取代的部分：R¹³为下式部分：

其中q、r、s和t各自独自为0、1、2、3、4或5；R¹⁹为空缺、H、NH₂、OH、(C_1-6)羟基烷基、N(R²⁷R²⁸)、SO₃H或选自杂环基、苯基和萘基的选择性取代的部分；

其中R¹⁹定义的选择性取代的部分可被每次出现时选自卤素、NO₂、OH、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_1-6)烷氧基、NH₂、单-或二-(C_1-6)烷基氨基、Bzl和O-Bzl的一种或多种取代基选择性取代；R²⁰为O或空缺；

R²¹为(C_1-6)烷基或空缺；

R²²为N、O、C、或CH；

R²³为(C_1-6)烷基或空缺；

R²⁴为N、CH或C；

R²⁵为NH、O或空缺；

R²⁶为SO₂、CO或CH；

R²⁷和R²⁸各自独自为H或(C_1-6)烷基；

E每次出现时独自为选自(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C_1-6)烷基、苯基-(C_2-6)烯基、苯基-(C_2-6)炔基、萘基-(C_1-6)烷基、萘基-(C_2-6)烯基、萘基-(C_2-6)炔基、(环(C_3-7)烷基-(C_1-6)烷基、(环(C_3-7)烷基)-(C_2-6)烯基、(环(C_3-7)烷基-(C_2-6)炔基、杂环基-(C_1-4)烷基、杂环基-(C_2-4)烯基、杂环基-(C_2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、9-芴基甲基或二苯甲基的选择性取代的部分；

其中对于E的选择性取代部分被独自选自卤素、OH、Bzl、O-Bzl、NO₂、CN、COOH和SH的一种或多种取代基选择性取代；

X⁰为卤素、NO₂、OH、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、单-或二-(C_1-6)烷基氨基、Bzl、O-Bzl、NR⁹R¹⁰或CN；

X¹为H、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、吲哚基、咪唑基、1-萘基、3-吡啶基、选择性环取代的苄基、或与Arg、Leu、Gln、Lys、Tyr、His、Thr、Trp、Phe、Val、Ala、Lys或His的侧链基团相对应的部分；

其中所述的选择性环取代的苄基被选自卤素、OH、(C_1-6)烷氧基、单-或二-(C_1-6)烷基氨基、(C_1-4)烷基、(C_2-4)烯基、(C_2-4)炔基和NR⁹R¹⁰的一种或多种取代基选择性取代；

X²和X³各自独自是H、卤素、OH、＝O、＝S、(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C_1-6)烷基、苯基-(C_2-6)烯基、苯基-(C_2-6)炔基、萘基-(C_1-6)烷基、萘基-(C_2-6)烯基、萘基-(C_2-6)炔基、(环(C_3-7)烷基)-(C_1-6)烷基、(环(C_3-7)烷基)-(C_2-6)烯基、(环(C_3-7)烷基)-(C_2-6)炔基、杂环基-(C_1-4)烷基、杂环基-(C_2-4)烯基、杂环基-(C_2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基或二甲基环丙基甲基；

X⁴为H、OH或NH₂；和

X⁵为卤素、NO₂、CH₃、OH、Bzl或O-Bzl；条件是：

至少存在6个氨基酸残基；

当AA³为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体、且AA⁶为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体时、则AA³和AA⁶通过二硫键相连；

当AA¹或AA³为选自Mac或Macab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA⁸为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体，和当AA⁸为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA¹或AA³为Mac或Macab的D-或L-异构体，且AA¹或AA³通过二硫键与AA⁸相连；

只有当AA¹不存在时，AA²可以是D-或L-Hca；

当R¹或R²之一为E(O)₂S-、E(O)C-、EOOC-或R¹³，其它为H；

当R⁵空缺时，则R¹或R²之一也空缺，且N-末端氨基酸和C-末端氨基酸共同形成酰胺键；

当X²或X³之一为C＝O或C＝S时、则其它为空缺；并且

所述的式(I)化合物不是下式：

D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂；

Ac-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂；

L-4-NO₂-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂；

Ac-L-4-NO₂-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂；

Hca-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH₂；

D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH₂；

D-4-NO₂-Phe-Phe(4-O-Bzl)-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH₂；

或

D-4-NO₂-Phe-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH₂。