[发明专利]对氧化毒性物质,特别是对心脏毒性物质具有保护作用的药物

说明书

本发明涉及苯并氮杂-N-乙酸衍生物及其盐和生物不稳定的酯的应用，其中苯并氮杂-N-乙酸衍生物在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-环戊基-羰基-氨基残基取代，特别用于预防和/或治疗大的哺乳动物而且特别是人体的心脏损伤并且用于生产适用于所述预防和/治疗的药物，其中心脏损伤是由氧化毒性，特别是心脏中毒剂量的药物或化学品引起的。通常地，本发明还涉及在使用具有氧化毒性，和特别是心脏毒性副作用的药物的治疗期间，应用所述苯并氮杂-N-乙酸衍生物进行辅助治疗。本发明优选涉及预防和治疗在抑制细胞的化学疗法期间可能发生的心脏损伤，特别是心肌损伤。

众所周知，在恶性肿瘤的化学疗法中，所使用的细胞抑制剂作为不受欢迎的副作用，可能具有心脏毒性的性质。因此，在抑制细胞的化学疗法期间还使用一些抗菌素，由于它们共同的毒性，这些抗菌素不能用于治疗细菌感染。从类链霉素中分离的蒽环型药就是其中的一个例子，该蒽环型药可看成是细胞抑制剂领域的重要的新进展。然而，由于或多或少的强烈的、显著的心脏毒性，蒽环型药的临床应用受到限制。心脏毒性与所使用的总剂量相关联且常常是不可逆的。与这些抗菌素抑制细胞的效果相同，心脏损伤可能至少部分归因于其膜效应，通过所述效应，抗菌素在细胞膜组成部分上的结合，可提高细胞膜可流动性和膜可渗透性。此外，作为进一步的理由，还要考虑氧化损伤。

典型地，在抑制细胞的疗法中，所使用的抗菌素是蒽环型药柔红霉素及其前药盐酸佐柔比星、阿霉素(亚德里亚霉素)和表柔吡星，也可以是合成的抗菌素米托蒽醌。

在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-环戊基-羰基-氨基残基取代的苯并氮杂-N-乙酸衍生物，及其盐和生物不稳定的酯属于德国专利申请DE19510566的保护范围，该申请公开了苯并氮杂-、苯并氧氮杂-和苯并硫氮杂-N-乙酸衍生物，它们在氮原子的α位置含有氧代基，且在3-位置上被1-(羧烷基)-环戊基-羰基-氨基残基取代，且对心脏具有NEP-抑制剂的作用。可根据DE19510566公开的方法制备本发明所使用的苯并氮杂-N-乙酸化合物。

本发明的目的是提供一种新药物制剂用于预防和/或治疗与使用心脏中毒剂量的药物或化学品相关联而发生的心脏损伤。

根据本发明，通式I的化合物

其中

R¹代表苯基低级烷基，其中苯环可被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代，或代表萘基低级烷基，

R²是氢或一种构成生物不稳定酯的基团，和

R³是氢或一种构成生物不稳定酯的基团，

和式I的酸形成的生理相容的盐被用于制造药物制剂，该药物制剂在大的哺乳动物和人体中，用于预防和/或治疗心脏中毒剂量的药物，特别是细胞抑制剂，优选有效抑制细胞的抗菌素，或化学品所引起的心脏损伤，特别是心肌损伤。

此外，上述通式I的化合物及式I的酸形成的生理相容的盐用于制造药物制剂，该药物制剂在对大的哺乳动物和人使用具有氧化细胞毒性，特别是氧化心脏毒性副作用的药物的治疗中，用于辅助治疗。

若在式I的化合物中取代基是或含有低级烷基或烷氧基，则它们可以是直链或支链和特别是含有1-4，优选1-2个碳原子，其中优选甲基或甲氧基。若其中取代基含有卤素，则特别合适的是氟、氯或溴，优选氟或氯。

残基R¹中低级链烷基可含有1-4，优选1-2个碳原子。特别地，R¹可以是任选地取代的苯乙基，其可被一个或多个卤素、低级烷氧基或低级烷基取代，或者是萘乙基。

通式I的化合物是任选酯化的二元羧酸衍生物。根据应用形式的不同，可以是生物不稳定的单酯，特别是其中R²是一种构成生物不稳定酯的基团和R³是氢的化合物，或者优选二元羧酸，因为它特别适于静脉内应用。