[发明专利]掩味的药用液体制剂

说明书

发明领域

本发明涉及有效掩蔽带有苦味和其它不希望味道的药物或营养补充剂的不愉快味道的口服液体制剂。更具体地说本发明涉及掩蔽活性剂不愉快味道的反肠溶衣聚合物包衣剂型(reverse enteric polymer coated dosage forms)的液体悬浮剂。这种液体悬浮剂可以在嘴里吞咽而不产生苦味，然而一旦暴露于胃中形成的pH水平下，这种包衣剂马上具有生物可吸收性。

发明背景

药剂可以采用多种方式给患者施用而口服给药是最普遍的。药剂可以作为液体溶液、乳剂或悬浮剂或呈固体形式(如胶囊或片剂)给病人口服。婴儿、儿童、老人及很多其他的人不能够吞咽整个片剂和胶囊。因此，在服用的制剂不能够制成很小的片剂或胶囊的情况下，希望提供呈液体的或可咀嚼形式的药剂。

很多活性成分，例如抗生素，具有强烈的不愉快味道。当药剂作为拟整体吞咽的片剂或胶囊配制时，活性成分的味道通常不是问题，因为胶囊可以防止活性成分不与嘴接触，而片剂可以被包覆以防止片剂在嘴里的短时间内活性成分与嘴接触。相比之下，对于液体和咀嚼剂的配制，掩蔽活性剂的不愉快味道特性就是一个极其重要的因素。液体的或咀嚼剂型的可口性对于确保病人遵嘱服用是至关重要的。

在某些情况下，液体或咀嚼剂中的活性药剂的不愉快味道可以通过加入调味剂和甜味剂以改善味道和可口性来克服。但当活性药剂味道特别强或或特别苦时，例如对于很多抗生素的情形，仅仅加入这类调味成分和甜味剂不足以改善味道和可口性。因此，在液体悬浮剂和咀嚼片的配制中，使用了各种掩蔽味道的包衣组合物。

在美国专利5 599 556披露的液体制剂中，活性成分用自醇溶谷粒蛋白和增塑剂制备的单一外层聚合物包衣包覆。这种包衣设计成一旦这种组合物离开嘴之后迅速降解。

美国专利5 489 436披露了由包覆的药物制备的咀嚼片，其包衣是“反肠溶衣”型的，设计成在胃里的低pH值下可以溶解但在嘴里较高的pH值下具有水相对不溶解性。这种包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纤维素酯的聚合物掺合物。

当在公开上述与咀嚼片相关的掩蔽味道口服制剂的反肠溶包衣方法时，没有披露它们在液体制剂中的使用，而掩蔽味道包衣需要在含水环境中保存较长时间。因此需要适合含水液体悬浮剂中的味道被掩蔽的制剂。它在长时间的含水环境中是稳定的并且保持其味道掩蔽性能，而在吞咽和摄食后马上表现出生物可吸收性。

发明概述

本发明提供含有在水性载体中的药用活性物质的口服液体组合物，其中所述药用活性物质被味道掩蔽有效量的共混聚合物所包覆，该共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纤维素酯所组成，其中纤维素酯与MM/MAE的聚合物重量比为约40∶60-约90∶10，优选约60∶40。这种液体组合物应用了在胃酸pH值下(通常为约1.0-4.0)可溶解但在嘴里非酸pH值下相对不溶解的“反肠溶衣”。这种包衣提供药物的快速释放和吸收，这在液体制剂形式的情形中是通常人们所希望的。

在优选的实施方案中，本发明的遮盖味道液体制剂中使用的活性药剂是抗生素药、尤其是左氧氟沙星、氧氟沙星和相关的喹诺酮抗生素，以及其它具有不愉快味道的并配制成口服液体给药的已知抗生素，如头孢菌素类、大环内酯类抗生素和青霉素等。本发明的液体组合物可以有利地使用其它活性药剂包括止痛药如曲马朵或可待因、抗炎药如布洛芬、萘普生和其它NSAID药剂。本发明的液体组合物可以使用的其它活性剂包括胃肠药、抗组胺药、减充血剂、抗抑郁剂、抗精神病药(anti-psychotics)、抗病毒药、溶瘤细胞的药物、疫苗、镇癫痫剂(例如托吡酯)、平喘药化合物和解痉剂等。

根据本发明，活性药剂的颗粒通常用聚合物直接或在造粒后喷雾包衣，然后将包衣后的颗粒与用于口服的在含水液体载体中的其它可药用添加剂如甜味剂、调味剂等混合。

本发明还涉及通过使用本发明的包衣组合物来掩蔽口服液体药剂的味道的方法。

发明详述

本发明具体涉及含有不愉快味道药用活性剂的掩蔽味道的口服液体制剂，其中所述药用活性剂被反肠溶衣包衣。反肠溶衣在非酸性pH值下(例如在嘴里)是不水溶解的，但在胃里的酸性pH值下是溶解的。这些包衣提供的保护层在嘴里掩蔽活性成分的不愉快味道(因为其在嘴里的低溶解度)，但在胃里容易溶解因而提供活性剂在胃里的快速释放。反肠溶衣将活性成分包裹住因而有效和稳定地掩蔽住活性剂的味道。