[发明专利]制备取代环戊烷衍生物的方法及其新的晶体结构

说明书

                          相关申请

本申请要求1999年6月29日美国临时申请60/141301的优先权。

                          发明背景

                          技术领域

本发明涉及制备结构式(I)所示取代环戊烷衍生物及其药学上认可的盐的方法，其中的R¹，R²，R³，R⁴，X和Y如后文所述。

本发明还涉及纯化结构式(Ia)所示化合物的方法，以及结构式(Ia)所示化合物的新晶形。式(I)化合物是神经酰胺酶抑制剂，可用于治疗流感等病毒感染。

1997年12月17日提交的在审申请PCT/US98/26871描述了式(I)化合物及其制备和使用方法。

本发明涉及效率更高的式(I)化合物制备方法，尤其是无需层析纯化而实现立体异构体的高得率分离。

                             发明概述

本发明涉及式(I)化合物及其药学上认可的盐的制备方法其中，

R¹选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基；

R²选自H，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基和取代芳基；

R³和R⁴分别选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基和取代芳基，条件是，R³和R⁴中至少其一是烷基；

X是NHC(＝NH)NH₂；

Y选自H，氟，羟基，OR⁵，OCOR⁵，NH₂，NHCOR⁵和NR⁵R⁶，其中的R⁵选自烷基，芳基，COR⁶或COOR⁶；R⁶选自H，烷基，烯基，环烷基，芳基或取代芳基；

该方法包括：化合物(II)与氧化腈(III)进行环加成反应，得到式(IV)和(IV′)所示两种区域异构的立体异构体混合物，式中W是N保护基，反应温度应避免式(III)化合物的失控分解；

将化合物(IV)和(IV′)水解成碱金属盐(V)和(V′)，其中的M⁺代表碱金属阳离子或四烷基铵阳离子；将所得盐(V)和(V′)的混合物与酸反应，生成相应的酸(VI)和(VI′)；将酸(VI)和(VI′)与氨或胺反应，生成盐(VII)沉淀，其中的Q⁺代表NH₄⁺或取代铵阳离子；式(VII)盐反应生成式(IVa)化合物；

用硼氢化钠和NiCl₂还原化合物(IVa)，生成氨基醇(IX)的两种立体异构体；通过有机溶剂或醇/水混合物重结晶分离所需的非对映异构体(IXa)；

将氨基醇(IXa)与化合物(X)或化合物(XI)反应，生成化合物(XII)；其中的V是氯或溴；

如果化合物I中的Y不是式(XII)中构型的羟基，就用已知方法，例如1997年12月17日的在审申请PCT/US98/26871，将化合物(XII)转化成化合物(XII′)；去除结构化合物(XII)或(XII′)中的N-保护基，生成胺或其盐(XIII)；水解化合物(XIII)，得相应酸的盐(XIV)；将化合物(XIV)与脒基化试剂反应，生成化合物(I)。

对于化合物(XIII)来说，如果Y是NH₂或NR⁵R⁶，其中R⁶是H，则Y需用除W之外的保护基保护，该保护基在脒基化后需可用已知方法去除。

本发明还涉及一种用于纯化和形成化合物(Ia)的稳定晶形的方法，

该方法包括：在回流温度将粗制化合物(Ia)溶于水/甲醇混合物；冷却结晶出纯的化合物(Ia)。

本发明方法与已知方法相比的优点在于：不需要层析分离或纯化；不需要使用易燃或毒性溶剂，例如乙醚、CH₂Cl₂等；可实现高得率和高纯度；适合大规模生产。

上述重结晶方法可用来制备化合物(Ia)的两种晶形即A形和B形中任一种，或其混合物。