[发明专利]含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型

说明书

本发明涉及含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型。

这些短效催眠剂可属于下列所有治疗类型：

-治疗类吡唑并嘧啶化合物，如zaleplon，

-治疗类环吡咯酮化合物，如唑吡酮及其对映体样(R)-唑吡酮，

-治疗类苯并二氮类化合物，如三唑安定、3-羟基安定或溴噻二氮，

-治疗类吩噻嗪化合物，如异丁嗪或其酒石酸盐，

-治疗类咪唑并吡啶化合物，如佐尔吡啶。

佐尔吡啶半酒石酸盐是一种优选佐尔吡啶盐。

由于这类活性物质生效迅速，迄今只研制了速释剂型，这种剂型在胃肠道中迅速崩解，溶于胃肠液并被全身性吸收，于此这种我们在下文中称之为“药物”的短效催眠剂，可发挥其药理作用并引起患者入睡。

本发明的这种新剂型首先在服用后能使短效催眠剂迅速达到足够的血药水平以引起入睡，然后在服用一定时间后第二次释放短效催眠剂以便保持睡眠。

因此，本发明的首要目的是提供含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型，根据溶解特点此剂型适合于在预定时间期间释放短效催眠剂，其特征在于它含有两次释放脉冲，第一次为速释，而第二次则待到预定时间释放。

“总药量”指按本发明以整个剂型中所含药物的重量计的量。

该剂型的速释部分(初始脉冲)界定为这种药在适当体外溶解试验中30分钟内溶解的部分。适当的溶解试验例如是实施例1中所描述的方法中的一种：用欧洲药典(European pharmacopoeia)的旋转搅拌桨搅拌器、在50rpm速度下搅拌、在pH为1～7.5的水缓冲液中于37℃进行测量的方法，或者本领域技术人员众所周知的这种方法的变体。

该药第一次脉冲期间溶解的部分是该药总药量30分钟溶解的部分。在本发明剂型的有利实施方案中，该药中配给初始脉冲部分的90％或90％以上于20分钟溶解，更优选在15分钟内溶解。该实施方案对含佐尔吡啶或其盐的剂型特别有利。

该药缓释部分是在例如实施例1中描述的适当体外溶解试验中测量的30分钟后溶解的部分。

该药缓释部分是按时间T₁和时间T₂释放的百分率划分的，T₁和T₂按如下定义。

T₁描述第二次、缓释脉冲的开始，并且定义为配给该药缓释部分药量释放10％的时间。

T₂描述缓释脉冲的结束，并且定义为释放配置给该药缓释部分的药的85％的时间。

缓释脉冲的释放可能不如速释脉冲的那么迅速。T₂-T₁的期间可能持续30～200分钟。

此外，缓释脉冲可能在溶解开始后50分钟至200分钟开始，优选于60～150分钟开始，此时间范围被定义为“固定时间”。

确实，服药后缓释的完成时间应与所预期的睡眠时间一致，而从人体内清除此药使之达到很低水平需要的时间为服药后约8小时。因此，T₂为2～6小时，优选2.5～5小时。

速释脉冲可释出总药量的40％～70％。

图1中是这种体外释放分布的一个实施例，其中总药量的60％在速释脉冲期间释出，而第二、缓释脉冲于90分钟(T₁)后开始，T₂时间等于150分钟。

本发明的第二个目的是提供短效催眠剂或其盐的定时双释剂型，其特征在于它们含有这种药物的两种药物实体：一种速释实体和一种缓释实体。在初始、速释脉冲期间(在头30分钟)溶解的药物包含于速释实体中，而在第二次、缓释脉冲中释出(在固定时间之后开始)的药物则包含在缓释实体之中。

速释制剂中的少量药物可保留于该制剂中，因此可能在溶解开始后30分钟才释放，并包含在缓释部分之中。同样，包含于缓释药物实体中的少量药可能在30分钟以前释出，并因此成为速释部分的一部分。

根据本发明，包含在速释实体中并且在30分钟内溶解的那部分药的比例至少为90％。而包含在缓释实体中并且在30分钟内释出的那部分药的比例为0～20％，优选为0～5％。

在上述界定的能与定时双重释放要求相称和包含两种药物实体的剂型之中，可例举的有以下几种剂型：胶囊剂、片剂、多层片剂、多层包衣片剂。

本发明的速释实体应理解为单个药物速释单元，例如，快速释放药片或快速释放药丸，或者为胶囊或片剂中有若干这种单元；为片剂中的速释基体；可组合到多层片剂中的速释层；包在多层包衣片剂或药丸中的速释包衣层。