[发明专利]无定形硝酸酯和它们的药物组合物

说明书

本发明涉及改性物理形式的羟基苯甲酸的硝酰基衍生物，和它们的药物制剂，所述衍生物具有如下通式：

              A-X₁-ONO₂          (I)其中A是如下定义的羟基苯甲酸衍生物，X₁是如下定义的连接二价基团，所述制剂能够在约2-2.5小时的非常短的时间内诱导定义为A的羟基苯甲酸衍生物的血浆浓度峰值。

本发明的组合物可用于制备适用于诱导药效的快速开始的口服剂量形式。

已知药物活性物质在给药时仅在经过胃肠管壁的吸收过程后才产生系统效果。药物吸收过程是一复杂现象，它取决于许多因素，其中包括药物脂溶性和水溶性。难以理论预知，事实上不可能已知这些因素的最佳组合以获得活性成分在至多约2-2.5小时的短时间内的最大吸收峰值。

通常在给药时通过系统途径显示其活性的药物的治疗效果尤其取决于如下因素：-药物通过胃肠壁的吸收，-在血液中的浓度，-与目标组织的可能相互作用。

尤其对于具有消炎和止痛活性的药物，主要特征是活性速度，即，在消耗后效果在相对短的时间内开始显示。

根据本发明未改性形式的式(I)硝基衍生物由同一申请人的专利申请WO95/30641和WO97/16405中已知。有关消炎前药的这些化合物具有普遍可比较的或较高的效价，但它们具有显示较低副作用的优点。这些产品的缺点是它们不显示化学物理性质，例如在至多2.5小时的时间内最大吸收的血峰值。通过申请人使用未如本发明报导处理的式(I)的硝基衍生物化合物的口服用的常规药物制剂进行的药物动力学研究显示在上述短时间内没有血浓度峰值，因此，产品不及时显示其治疗性质。参见实施例可见在消耗后约6小时的长时间后出现血峰值。

人们需要具有可获得的用于口服的含有式(I)的硝基衍生物化合物的药物组合物以在短时间内产生最大血浆浓度峰值(C_max)，使得t_max(t_max是出现C_max的时间)至多约2.5小时，优选小于或等于2小时。

申请人发现通过下方所示的用于口服的化合物和其制剂能够解决该技术问题。

本发明的目的是式(I)化合物和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物：

             A-X₁-ONO₂            (I)其中A＝R(COX_u)_t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR_1c，其中R_1c是直链或支链G₁-C₁₀烷基，R选自如下基团：其中：

R₁是OCOR₃基团；其中R₃是甲基、乙基或直链或支链C₃-C₅烷基或具有5或6个原子的饱和杂环基团，它可以是芳香或完全或部分饱和的，所述杂环含有一个或多个独立选自O和N的杂原子；

R₂是氢、羟基、卤素、如果可能，直链或支链C₁-C₄烷基、如果可能，直链或支链C₁-C₄烷氧基；如果可能，直链或支链C₁-C₄全氟烷基，例如三氟甲基；单或二(C₁-C₄)烷基氨基；

R₁和R₂一起是二氧亚甲基，其前提是当X＝NH时，则Y是亚乙基和R₂是如上定义的H；

当R₃是甲基时，R₁不可以是在2位上的OCOR₃；

nI是整数，是0或1。

优选在(Ia)中，X＝O，R₁是乙酰氧基，相对于-CO-在邻位上，R₂是氢；在Ib)中，R₃＝CH₃，nI＝O；X＝O，芳环与COX基团的键在1或2位上；

X₁是选自如下的二价连接桥：

YO：

如果可能，直链或支链的C₁-C₂₀，优选C₂-C₅亚烷基；或