[发明专利]无定形硝酸酯和它们的药物组合物

权利要求书

1、式(I)化合物：

                A-X₁-ONO₂             (I)其中A＝R(COX_u)_t，其中t是1，u是1，X是O、NH、NR_1c，其中R_1c是直链或支链C₁-C₁₀烷基，R选自如下基团：其中：

R₁是OCOR₃基团；其中R₃是甲基、乙基或直链或支链C₃-C₅烷基或具有5或6个原子的饱和杂环基团，它可以是芳香或完全或部分饱和的，所述杂环含有一个或多个独立选自O、N和S的杂原子；

R₂是氢、羟基、卤素、如果可能，直链或支链C₁-C₄烷基、如果可能，直链或支链C₁-C₄烷氧基；如果可能，直链或支链C₁-C₄全氟烷基，例如三氟甲基；单或二(C₁-C₄)烷基氨基；

R₁和R₂一起是二氧亚甲基，其前提是当N＝NH时，则Y是亚乙基和R₂是如上定义的H；

当R₃是甲基时，R₁不可以是在2位上的OCOR₃；

nI是整数，是0或1。

优选在(I)中，X＝O，R₁是乙酰氧基，相对于-CO-在邻位上，R₂是氢；

优选在Ib)中，R₃＝CH₃，nI＝O；X＝O，芳环与COX基团的键在1或2位上；

X₁是选自如下的二价连接桥：

YO：

如果可能，直链或支链的C₁-C₂₀，优选C₂-C₅亚烷基；或

选择性地取代的C₅-C₇亚环烷基；

或X₁选自如下：

其中n3是0-3的整数，n3’是1-3的整数；

其中n3和n3′具有上述含义；其中nf′是1-6的整数，优选1-4；其中R_1f是H、CH₃和nf′是如上定义的；

所述式(I)化合物是完全或部分无定形形式。

2、权利要求1的无定形化合物，其用DSC测定至少5％，优选10％，更优选至少80％无定形化。

3、权利要求1和2的化合物，其中在式(I)中，R＝(Ia)。

4、权利要求3的化合物，其中在式(I)化合物中，R＝(Ia)，X＝O和X₁是式(PAI)的芳香基团，其中n3′＝1，n3＝0；所述优选化合物具有如下通式(IA1)：其中R₁和R₂是如上定义的。

5、权利要求1-4的化合物，它可通过配制硝基衍生物与一种或多种能够无定形化硝基衍生物的赋形剂得到。

6、权利要求5的化合物，其中赋形剂属于一种或多种下述种类：C₅-C₆多元醇、单和二糖和它们的衍生物、含有3-10个糖单元的低聚糖和它们的衍生物、多糖，它们的衍生物，包括盐、环糊精和它们的衍生物、非环环糊精类似物，例如，β-环糊精的非环衍生物、乙烯基单体单元和/或含有羧酸官能团或(甲基)丙烯酸单体的聚合物和共聚物。

7、权利要求5-6的化合物，其中式(I)的硝基衍生物与赋形剂的重量比在1∶20-1∶0.5，优选1∶0.7-1∶10。

8、制备权利要求1-7的化合物的方法，其中无定形化通过使用共研磨、捏和、喷雾干燥、冻干得到。

9、权利要求8的方法，其中用于无定形化的方法是共研磨。