[发明专利]噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途

说明书

本发明涉及新药、该药物的制备方法以及该药物在医学上的应用。

国际专利申请公布号WO94/05659公开某些具有降低血糖和促血清脂质减少活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐(以下还称之为“化合物(I)”)。

国际专利申请公布号WO99/31093、WO99/31094和WO99/31095各自公开化合物(I)的不同的水合物。

现已发现化合物(I)存在新的多晶型物，其特别适于大量制备和处理。该新的多晶型物可通过特别适于大规模生产的有效、经济和可重现的方法制备。

该新的多晶型物还具有有用的药物性质，并特别适用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的症状及其某些并发症。

因此，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐的多晶型物，其特征在于具有如下的性质：

(i)红外光谱含有位于1360、1326、1241、714和669cm^-1的峰；和/或

(ii)拉曼光谱含有位于1581、768、670、271和226cm^-1的峰；和/或

(iii)固态核磁共振光谱含有的峰的化学位移基本同表I中所示；和/或

(iv)X-射线粉末衍射(XRPD)图含有的峰基本同表II中所示。

在一个优选的方面，多晶型物提供基本与图I一致的红外光谱。

在一个优选的方面，多晶型物提供基本与图II一致的拉曼光谱。

在一个优选的方面，多晶型物提供基本与图III一致的固态核磁共振光谱。

在一个优选的方面，多晶型物提供基本与图IV一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

本发明包括以纯品的形式分离的多晶型物或者与其它物质混合时的多晶型物，如化合物I或任何其它物质的已知形式。

因此，一方面，本发明提供分离形式的多晶型物。

另一方面，提供纯品形式的多晶型物。

在又一个方面，提供结晶形式的多晶型物。

本发明还提供制备该多晶型物的方法，其特征在于将化合物(I)的在含有最多可至约2.5％w/v水分的乙醇水溶液，优选含有最多可至约2.5％w/v水分如2.5％w/v的水的变性酒精水溶液，在35-60℃范围的温度内，如40-50℃，例如45℃下，适当加热一段时间，如65小时，然后从该变性酒精中回收多晶型物。任选将该反应混合液用该多晶型物接种。

在本发明的另一方法中，将化合物(I)与变性酒精混合，加热至一升高的温度，优选在35-60℃的范围内，如40-50℃，例如45-47℃一段时间，如65小时，然后从该溶剂中回收多晶型物。任选将该反应混合液用该多晶型物接种。

在本发明的另一方法中，在55℃下，将化合物(I)的在含有最多可至2.5％w/v水分，例如0.8-2.5％w/v水的变性酒精中的溶液，用该多晶型物接种，然后冷却至20℃-25℃范围内的温度下，得到该多晶型物。然后从变性酒精中回收多晶型物。

化合物(I)的变性酒精溶液可方便地通过在升高温度，如60℃下，将化合物(I)溶于需要量的变性酒精中制备。在本发明中，也可采用以上提到的WO99/31093中公开的含有最高可至25％w/w水合物的化合物(I)，有效地进行该后一方法。

可通过过滤、然后干燥，优选在升高温度(如45℃)下，从反应溶剂(如变性酒精)中方便地回收多晶型物。

另一方面，本发明还提供用本发明的多晶型物制备化合物(I)(为方便也称为“原多晶型物”)的方法，该方法包括先在一升高的温度下，适于在60-75℃的温度范围内，如在68℃下，制备多晶型物在无水乙醇和甲醇(100∶1v/v)混合液中的溶液，然后将该溶液冷却至室温，如20-25℃，然后使原多晶型物结晶。

在该制备原多晶型物的方法的优选方式中，通常一旦多晶型物完全溶解，即将多晶型物的无水乙醇/甲醇混合液中的溶液过滤，将得到的溶液再加热至一升高的温度(如65℃)，再将该溶液冷却至室温，如20-25℃。

在以上提到的原多晶型物的制备方法中，可用原多晶型物，将该溶液接种，但该步骤不是必需的。

化合物(I)可根据已知方法，如WO94/05659中公开的方法制备。将WO94/05659的公开内容结合到本发明中作为参考。