[发明专利]T细胞介导的免疫的改善

说明书

发明领域

本发明涉及改变患者T细胞群组成或者增加其T细胞数目的方法，所述患者具有被抑制的或异常的T细胞群或功能。这些方法包括破坏患者的性类固醇信号传导至胸腺。

发明背景

胸腺很大程度上受其与神经内分泌系统的双向通讯的影响(Kendall，1988)。特别重要的是垂体、肾上腺和生殖腺之间的相互作用对胸腺功能的影响，包括营养作用(TSH和GH)和萎缩作用(LH、FSH和ACTH)(Kendall，1988；Homo-Delarche，1991)。事实上，胸腺生理的特性特征之一是在结构和功能上渐进的减退，这与青春期时期循环的性类固醇产生的增加匹配(Hirokawa和Makinodan，1975；Tosi等，1982和Hirokawa等，1994)。激素的精确的靶和它们引起胸腺萎缩的机理仍待确定。因为胸腺是外周T细胞库产生和维持的主要部位，因此这种萎缩已经被广泛地假定为老年人的基于免疫的疾病的发病率增加的主要原因。特别地，由T细胞依赖的免疫功能如细胞溶解T细胞活性和促有丝分裂反应的下降所表明的免疫系统的缺陷反应在以后的生命中免疫缺陷、自身免疫疾病和肿瘤的发病率增加(Hirokawa，1998)。

胸腺萎缩的影响反映在外周，伴随着胸腺输入至T细胞库的减少，导致更少多样性的T细胞受体(TCR)所有组成成分。还观察到改变的细胞因子分布型(Hobbs等，1993；Kurashima等，1995)、CD4⁺和CD8⁺亚群的改变以及与原初T细胞对照对记忆的偏离(Mackall等，1995)。另外，胸腺生成的效率随着年龄增加而削弱，这样最终失去在T细胞减少后免疫系统重新产生正常T细胞数目的能力(Mackall等，1995)。但是，最近Douek等(1998)的工作假定地表明即使在老年人中也发生胸腺输出。将TCR基因重排的切除DNA产物用以说明在HIV感染后老年患者中循环的新生原初T细胞。该输出的速率及随后的外周T细胞库再生需要进一步的阐述，因为青春期后的患者与青春期前的患者相比，接受化学治疗的患者表现出T细胞库，特别是CD4⁺T细胞再生速率的显著下降(Mackall等，1995)。Timm和Thoman(1999)的最近的工作进一步例证了这点，他们表明虽然老年小鼠在BMT后CD4⁺T细胞再生，但是由于老化的外周微环境和差的原初T细胞胸腺产生，它们表现出对记忆细胞的偏离。

胸腺基本上由分散在多样的基质细胞(主要是上皮细胞亚群)中的发育中的胸腺细胞组成，基质细胞构成微环境并提供生长因子和细胞相互作用，生长因子和细胞相互作用是T细胞最优发育所必需的。胸腺细胞和控制它们的分化和成熟的上皮亚群之间共生发育的关系(Boyd等，1993)，意味着性类固醇抑制可能在两种细胞类型中的任一种的水平发生，然后其将影响另一种的状态。在胸腺细胞自身中不大可能存在固有缺陷，因为以前采用放射嵌合体的研究已表明，BM干细胞不受年龄的影响(Hirokawa，1998；Mackall和Gress，1997)并且具有与幼年BM细胞相似的胸腺再生潜力的程度。另外，在老年动物中胸腺细胞至少在一定程度上保持其分化能力(Mackall和Gress，1997；George和Ritter，1996；Hirokawa等，1994)。但是，Aspinall(1997)最近的工作表明在前体CD3^-CD4^-CD8^-三阴性(triple negative，TN)群内有缺陷，其发生在TCRβ链基因重排的阶段。

通过恢复胸腺功能获得的巨大临床益处提供重要的策略用以治疗特别是老年人、HIV患者和化学治疗后的免疫缺陷。

发明概述

本发明者阐述了可以通过抑制性类固醇的产生而完全逆转胸腺萎缩，并且完全恢复胸腺结构和功能。本发明者还发现通过破坏性类固醇信号传导至胸腺而恢复胸腺功能的临床应用。

因此，在第一个方面，本发明提供改变患者的T细胞群组成或者增加其T细胞数目的方法，所述患者具有被抑制的或异常的T细胞群或功能，该方法包括破坏患者的性类固醇信号传导至胸腺。

优选地，T细胞群组成的改变的特征在于由功能和/或特性分子的表达定义的T细胞亚群性质和/或比率的改变，其中特性分子选自T细胞受体、CD4、CD8、CD3、CD25、CD28、CD44、CD62L和CD69。